西他列汀的合成工艺研究项目可行性报告

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1、西他列汀的合成工艺研究项目可行性报告（一）立项的背景和意义。西他列汀(英文名：Sitagliptin)，化学名为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构如式1所示：，它是一种二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，临床上用于治疗II型糖尿病。是Merck公司开发的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐(Sitagliptinphosphate商品名Januvia)作为首个DPP4抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗

2、Ⅱ型糖尿病，该药成为美国市场迄今为止仅有的用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物。该药物的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。该药具有新颖的不同于现已上市降血糖药物的作用机制，属二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂，能通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。该药物具有很好的市场前景，仅2007年第三季度磷酸西他列汀销售收

3、入就达到1.85亿美元。据预测，西他列汀的峰销售额可在2010年达到10亿美元。本项目的实用价值较高，具有很强的社会效益；西他列汀的合成工艺研究如能早日研发成功则能为企业更早地创造较大的经济效益，同时增加就业机会，扩大出口，提高国民经济，具有很好的经济效益和市场前景。（二）国内外研究现状和发展趋势目前，西他列汀的制备方法如下所述：路线一：(2R)-4-羰基-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯)布坦-2-胺：一种具有潜力和口服活性，并且用于治疗II型糖尿病的二肽酶抑制剂，医药化学杂志(JMedC

4、hem)，2005年，第48期第11卷，141-151页，KimD等人）：，其中，基团-Boc为叔丁氧羰基。HOBT为1-羟基苯并三唑，EDC为1,2-二氯乙烷，DIPEA为N,N-二异丙基乙胺。路线二：专利WO2004087650，公布日期：2004年10月14日，申请人：默克公司）：，其中，基团-OBn为卞氧基。NMM为N-甲基吗啉，ACN为氨氯萘醌（下文结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同）。由此可以看出，化合物2（(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸）和化合物3（(R)-3-(卞氧氨基)-4-(2,4,5-三氟苯)丁酸）是制

5、备西他列汀化合物的重要中间体。其中，中间体化合物2的合成路线如下图所示：，中间体化合物3的合成路线如下图所示：，其中，DMAP为4-二甲氨基吡啶，(S)-Binap-RuCl2为(S)-联萘二苯膦-氯化钌，DIAD为三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯，PPh3为三苯基磷。由中间体1和中间体2的合成图解可以看出，化合物1和2都是用三氟卞衍生物为起始物料制得，共同存在的问题为：反应十分复杂，反应路线长，质量和收率很难控制，消耗物料多，起始原料价格贵，成本高，操作条件苛刻。寻找起始原料便宜的，反应过程条件温和的工艺成为现在科研人员的研究重点。（三）项目主要研究开发内容、技术关键(研究

6、难点)以及科研创新的主要方式项目主要研究开发内容：1.开发一种通式来制备西他列汀的新中间体化合物。，其中：R1代表R3OCO-，Pht-或者R3CO-；R3可以是C1~C8烷基，苄基或者C6~C10芳基。R2可以是C1~C8烷基，苄基或者C6~C10芳基。其中，Pht-为邻苯二甲酰基，结构如式4所示：。2.提供了一种制备式（I）化合物的方法，该方法用化学反应式表示如下：3.提供了式（I）化合物的用途，具体为：（1）以式（I）化合物为原料，制备式（IV）化合物，化合物（IV）可用于制备式（V）化合物（制备西他列汀的重要中间体），具体路线如下所示：其中，R1和R2的定义与上

7、述式（I）化合物中的相同。（2）以式（I）化合物为原料，制备式（VI）化合物，化合物（VI）可用于制备式（V）化合物（制备西他列汀的重要中间体），具体路线如下所示：项目主要技术关键：1.原料化合物（II）和三氟溴苯与格氏试剂反应；2.化合物（I）和催化剂在有机溶剂中进行苄基位杂原子的脱去反应；3.化合物（I）和化合物5酯化反应；科研创新的主要方式紧密跟踪国际医药行业发展趋势，密切注视新上市或即将上市的新药，尽早开发出具有自主知识产权的专利路线，争取成为首仿药生产企业。吸收国际上先进的技术，运用到药物合成中，形成工艺路线短、成本低廉、环境友