苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究及有关物质合成

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1、中图分类号：Ｒ９１４．５觀；公开ＵＤＣ；６６１学校代码：１００８２ｗ＾—皆＃主‘皆ＨＥＢＥＩＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ硕±学位论文苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究及有关物质合成论文作者：王萌指导教师：姚军教授副指导教师：申请学位类别；医学硕女；？学科、领域：药学所在单位：化学与制药工程学院答辩日期：２０１５年６月河化科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明，，：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立进行研究工作所取

2、得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中凹明确方。式标明除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。：学位论文作者签名：指导教师签名／少！／違年ｒ月。曰＂年月口日多１暫＾１户河北科技大学学位论文版权使用授权书、本学位论文作者完全了解学校有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留。并向国家有关部口或化构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查閱和借阀本人授权河北科技大学可臥将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检＇。索，可

3、ＵＪ、Ｉ采用影印缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文□保密，在年解密后适用本授权书。＿＿本学位论文属于保密。‘‘’’请在Ｗ上方框内打Ｖ（）—学位论文作者签名：＾指导教师签名；身＂？：ｕ＞，ｒ年月曰年月＾口曰；始＾５ＶClassifiedIndex：R914.5SecrecyRate：PubiziedUDC：661UniversityCode：10082HebeiUniversityofScienceandTechnologyDissertationfortheMasterDegreeStudyontheSyntheticProcess

4、ofAlogliptinBenzoateandtheSynthesisoftheRelatedSubstancesCandidate：WangMengSupervisor:Prof.YaoJunAssociateSupervisor：AcademicDegreeApppliedfor：MasterofMedicineSpeciality：MedicinalChemistryEmployer：ChemicalandPharmaceuticalEngineeringDateofOralExamination:June,2015摘要摘要苯甲酸阿格列汀是口服有效的特异性二肽基

5、肽酶-Ⅳ抑制剂，能增强胰高血糖素样肽1的活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平。苯甲酸阿格列汀在临床上单独或与其他抗糖尿病药物合用，用于降低2型糖尿病病人的高血糖水平。该药物具有良好的耐受性，且不良反应发生率较低。目前，国内尚无合法的原料药来源，市场上的苯甲酸阿格列汀片剂均是进口。因此，为了打破国外垄断，对其合成工艺进行研究具有重要的意义。本篇论文在相关文献报道的基础上，筛选出了一条适合工业化生产的合成路线。即以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-

6、苄腈，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得到(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈，即阿格列汀游离碱，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。通过对反应条件的优化，使纯度高于99.5%，总收率达到65%，明显高于文献收率。通过对反应条件的优化，确定了各步反应的最优条件。合成2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的最佳反应条件为：3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基苄腈、碳酸氢钠的最佳配比为1:1:1.5，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，温度为80℃

7、，反应时间为3小时。合成阿格列汀游离碱的最佳条件为：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、(R)-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠的最佳配比为1:1.2:5，溶剂为90%乙醇水，温度为80℃，反应时间为7小时。合成苯甲酸阿格列汀的最佳条件为：阿格列汀游离碱、苯甲酸的最佳配比为1:1，溶剂为乙醇，回流反应4小时，冷却至室温，搅拌2小时。总反应收率为65%，产品纯度不低于99.5%，单个杂质含量均小于0.1%。该工艺路线操作简便、反应条件温和、收率高，产品纯度高、质量稳定，适合工业化生产。此外，以所采用的合成路