达格列净的合成工艺研究.pdf

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1、达格列净的合成工艺研究王芹芳刘魏赵晶晶(华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室， 河北 石家庄 050015)摘要：达格列净是首个获得批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoselinkedtransporter2,SGLT-2)抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，本文就其合成方法进行综述，为医药开发提供参考借鉴。关键词：达格列净，合成，Ⅱ型糖尿病，SGLT-2抑制剂达格列净(Dapagliflozin，商品名为Farx

2、iga)，是首个获为原料,经过磺酰化、亲核取代、去乙酰基三步得到达格列净。得批准的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sodium-glucoselinked反应条件温和,工艺流程简单、产率高，但是用到磺酸基，具有transporter,)抑制剂,抑制SGLT-2的活性可特异性地抑遗传毒性。制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加体内葡萄糖的排出，可有效陈新亮[7]等采用2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡治疗Ⅱ型糖尿病。该药物已于2012年11月12日获欧盟委萄糖溴化物为原料,反应采用较温和的铜锂试剂或格氏试剂,[1]员会批准，2

3、014年1月8日美国FDA批准上市。化学名：温度可控制在-10℃以下，减少了还原反应与去酰基化步骤，(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-提高了收率。羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。ClOClOOBr有关达格列净的合成，文献报道了多种不同的合成路线，ClOAcOOO主要分为两类：一类是5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸釆AcOOAcAcOHOXOAc酯为起始原料，一类是以卤代苯衍生物与2,3,4,6-α-D-吡X=Br,IAcOOAcHOOHn-BuLi,CuX/M

4、gX2OH喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料。OAcX=Cl,Br,I15-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸内酯为起始原料3结语[2-6]文献报道的合成路线，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、羰基还原得中间体5-溴-2-综上所述，文献2-5报道的路线工艺步骤多，操作繁琐，收氯-4'-乙氧基二苯甲烷，与2，3，4，6-四-O-三甲基硅率低。文献6-7以2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、还原脱甲氧基、醋酸酐酯原料，省去了还原反应和乙酰基化反应,文献6用到了磺酸基，化、水

5、解得目标化合物。具有基因毒性，文献7报道的方法，步骤短，收率高，且整个制ClO备过程反应条件温和、操作简单,便于实现工业化生产。OOTMSOOOOTMSOOTMSHOClClOClOOTMSCl(COCl)2HOOH参考文献：BrCOClBrBrCH3SO3H,CH3OHn-BuLiOH5BrCOOH2O341ClOClO[1]DeFronzoＲA，DavidsonJA，DelPratoS．TheroleofClOOOHOOAcOAcOEt3SiH,BF3.Et2OHO2NaOCH,CHOHthekidneysingl

6、ucosehoneosasis:anewpathtowards33AcOOAcHOOHHOOH6OAcOHnormalizingglycaemia[J]．DiabetesObesMetab，OH87[2]2012,14(1)：5-14.邵华等人用三乙基硅烷/三氟化硼乙醚还原化合物5，在无水乙酸钠催化下用乙酸酐制备化合物6,在催化量甲醇钠[2]邵华，赵桂龙，刘巍，等.SGLT2抑制剂Dapagliflozin的无水甲醇溶液中水解,总收率34.5%。的合成[J].合成化学，2010,18(3)：389-392.[3][3]

7、禹艳坤，冀亚飞.达格列净的合成[J].中国医药工业禹艳坤等人改进了工艺，采用了硼氢化钠/氯化铝将化合物3的羰基还原成亚甲基，提高草酰氯的投料比且分次加杂志，2011,42(2)：84-87.料，总收率达40.1%。[4]刘文杰，陈林，石克金，等.达格列净的合成[J].化学刘文杰[4]等人对合成工艺进行改进，采用氯化亚砜制备研究与应用，2016,28(4)：530-533.化合物2，“一锅煮”法完成了苯乙醚傅克酰基化与接聚甲基氢硅[5]黄坤，吴玉兰，姜海龙.制备达格列净的方法:氧烷(PMHS)，缩短了反应路线，简化了操作

8、，总收率升至45%。CN104529970A[P].2015-04-22.[5]黄坤等人改良大规模合成工艺，制备化合物5时，采用[6]陈雨，吕会会，王依健.一种达格列净的制备方法:烷基格式试剂，使得反应温度在-30℃以上，制备化合物7采用CN105294624A[P].2016-02-03.乙酰氯，苯甲酰氯替代易制毒管制品乙酸酐，