苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究

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1、苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究　　苯甲酸阿格列汀是日本Takeda公司研发的一种新型的二肽基肽酶-IV抑制剂，通过抑制DPP-IV活性减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，而GLP-1能以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖疗效。该品种于2010年6月获日本药监局批准上市，商品名：　　ネシーナ锭R，临床主要用于治疗2型糖尿病，可明显降低血红蛋白Alc的水平，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。　　1合成试验　　　　通过文献检索，对苯甲酸阿格列汀的合成路线设计如下：【图1】　　　　将2-氰基苄溴和甲苯加入三口瓶，搅拌，滴加6-氯-3-甲基尿嘧啶的

2、N-甲基吡咯烷酮溶液，加热至60℃～65℃，3.5h后，降温至20℃以下，滴加去离子水100mL，降温至0℃，搅拌12h，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤，45℃鼓风干燥得中间体I。　　将中间体I、二异丙基乙胺、水、异丙醇和碳酸钾依次加入三口瓶，搅拌，加热至60℃～65℃，36h后，减压蒸馏，残余物用四氢呋喃溶解，降温至0℃～5℃，用6M盐酸将pH值调至小于1，搅拌12h。过滤，滤饼用异丙醇冲洗，45℃鼓风干燥得到中间体II。　　将中间体II和水加入三口瓶，加热至40℃，搅拌0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，将水相降温至0℃～5℃，用碳酸钾将pH值调至10，搅拌，用二氯甲烷萃取，有机相用23%

3、的氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体Ⅲ。　　将中间体III和乙醇加入三口瓶，加热至40℃，搅拌至全溶，加入苯甲酸，搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇冲洗，45℃鼓风干燥5h，得到苯甲酸阿格列汀。　　由上述工艺路线及目标产物的结构分析可知，苯甲酸阿格列汀分子中有一个手性中心，是由（R）-3-氨基哌啶引入的，2-（（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄氰在回流的条件下，与（R）-3-氨基哌啶发生SN2取代反应。反应过程如下：【图2】　　　　哌啶N为仲胺而3-氨基为伯胺，哌啶N的碱性要大于氨基N的碱性，因此是哌啶N与氯原子发生SN2反应，3-

4、氨基并未参与反应，而且反应是发生在嘧啶环上而不是哌啶环的氨基取代的3位，因此此步从反应过程和反应机理上均不涉及构型的反转。因此，阿格列汀的光学纯度与（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐之间有相关性，严格控制（R）-3-氨基哌啶的光学纯度可决定阿格列汀的光学纯度是否合格。　　在纯化阿格列汀及最终成盐时，亦不存在使哌啶环上的氨基产生消旋的可能。　　（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度测定方法：色谱柱：ODH柱5μm，4.6mm250mm；流动相：正己烷：无水乙醇=9∶1；波长：210nm；柱温：35℃；流速：0.8ml/min苯甲酸阿格列汀的光学纯度测定方法：色谱柱：ODH柱5μm，4.6m

5、m250mm；流动相：无水乙醇：正己烷=9∶1；波长：278nm；柱温：35℃；流速：0.8ml/min采用上述检测方法，本品的合成工艺，通过将不同光学纯度的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐分三批制备成苯甲酸阿格列汀，并最终检测其成品的光学纯度，得出如下结果：【表】　　　　由表结果可见，（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度与苯甲酸阿格列汀之间的光学纯度有对应关系，通过控制（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐光学纯度大于98%即可保证苯甲酸阿格列汀光学纯度合格。　　2结果与讨论　　综上所述，阿格列汀的光学纯度完全取决于（R）-3-氨基哌啶的光学纯度，在制备阿格列汀时，只要严格控制（R）-3-氨基哌啶的光学

6、纯度即可。因此，我们通过研究对（R）-3-氨基哌啶的光学纯度和阿格列汀的光学纯度之间建立起关系，以期达到通过控制（R）-3-氨基哌啶的光学纯度即可使苯甲酸阿格列汀的光学纯度符合要求（不得过0.5%），从而提高了合成的效率。　　此方法操作简单易行，控制苯甲酸阿格列汀光学纯度合格较为可靠，适合工业化生产时运用。