琥珀酸曲格列汀的合成

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1、ChineseJournalofNewDrugs2015,24(16)·实验研究·琥珀酸曲格列汀的合成江洁滢，游莉，邓思思，邓俊丰，刘瑜，张晓(四川抗菌素工业研究所，成都610052)［摘要］目的:合成二肽基肽酶IV抑制剂曲格列汀，并对合成路线进行改进。方法:以2-溴-5-氟甲苯(2)为原料，经偶联上氰基、自由基反应、取代等制得曲格列汀三氟乙酸盐，碱解后成盐得到曲格列汀琥珀酸1盐。结果:目标产物经H-NMＲ，ESI-MS确认，总产率19．1%。结论:该合成路线操作简单，反应条件温和，收率较高。［关键词］曲格列汀;二肽基

2、肽酶IV抑制剂;合成［中图分类号］Ｒ914．5［文献标志码］A［文章编号］1003－3734(2015)16－1876－04SynthesisoftrelagliptinsuccinateJIANGJie-ying，YOULi，DENGSi-si，DENGJun-feng，LIUYu，ZHANGXiao(SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics，Chengdu610052，China)［Abstract］Objective:Tosynthesistrelagliptin，adipe

3、ptidylpeptidaselIVinhibitor，andoptimizethepreparationprocess．Methods:Thetargetcompoundwassynthesizedfrom1-bromo-4-fluoro-2-methyl-benzene(2)byfivestepsincludingcross-coupling，radicalreactionandsubstitution．Ｒesults:Thestructureoftrelagliptinwas1confirmedbyH-NMＲan

4、dESI-MS．Theoverallyieldwas19．1%．Conclusion:Thissyntheticprocessneedsmildreactioncondition，whichiseasytopreparewithhighyield．［Keywords］trelagliptin;dipeptidylpeptidaseIVinhibitors;synthesis糖尿病(diabetes)是一种以胰岛素分泌缺陷和/基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，临床试验表明:该药有或胰岛素作用不足所引起的以高血糖为特征的代

5、谢着很好的安全性和有效性，给药次数少，一周给药一［1］紊乱综合征。目前2型糖尿病的治疗以小分子口次，同时不良反应小，市场前景广阔。［5－6］服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二目前曲格列汀的合成路线有2条:①以2-［2］酮类是2型糖尿病的常见治疗药物，但是这些药溴-5-氟甲苯(2)为起始原料，二甲基甲酰胺(DMF)物不良反应多，有些有较为严重的肝毒性和肾毒性，作溶剂，升温至165℃，与氰化亚铜偶联上氰基，自增加了患者用药风险，鉴于2型糖尿病的致病原因，由基反应形成2-溴甲基-4-氟苄腈(4)，再与3-甲基-［

6、3－4］很多靶点被开发，其中以DPP-IV靶点最为突出。6-氯尿嘧啶发生取代反应生成2-(6-氯-3-甲基-2，4-琥珀酸曲格列汀(trelagliptinsuccinate，1)化学二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈名为2-［6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-(5)，然后与Ｒ-3-氨基哌啶双盐酸盐、三氟乙酸3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基］-4-氟苄腈琥珀酸盐，(TFA)，在乙醇中形成目标产物曲格列汀的三氟乙是由日本Takeda(武田制药株式会社)开发的二肽酸盐。

7、②以化合物(4)为原料，与3-甲基-6-氯尿嘧啶发生取代反应生成化合物(5)，在混合溶剂异丙［作者简介］江洁滢，男，硕士研究生，主要从事药物合成工艺和药醇(IPA)和水中与Ｒ-氨基哌啶双盐酸盐形成游离氨物化学研究。联系电话:(028)84216764，E-mail:skyjs06@126．com。基的化合物(7)2-［6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-［通讯作者］游莉，女，研究员，主要从事头孢和氨基糖甙类抗生素的合成与应用研究。联系电话:(028)84216764，E-mail:lilyyou_2662，4-二

8、氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基］-4-氟-苯@sina．com。腈。化合物(7)在混合溶剂四氢呋喃(THF)和IPA1876中国新药杂志2015年第24卷第16期ChineseJournalofNewDrugs2015,24(16)中与琥珀酸成盐。综合2条路线的基础上，参考文献［7－14］合成琥综合2条反应路线，路线1