他汀类药物合成工艺原理

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1、1思考题1、在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物合成？2、制备17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？3、表氢可的松和氢化可的松结构的区别、药理活性的区别，以及分离方法？2薯蓣皂素开环裂解乙酰假皂素氧化开环醋酸酯-20-酮消除孕甾双烯醇酮乙酸酯环氧化沃氏氧化16α,17α-环氧黄体酮溴化脱溴碘化置换醋酸化合物S犁头霉菌氢化可的松17α－羟基黄体酮3他汀类降血脂药物合成原理4主要内容背景介绍他汀类药物的结构特征及构效关系阿托伐他汀合成5羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞

2、质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物6HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶71976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀（Mevastatin）发现8后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首

3、次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物9HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成内酯环氢化萘环中间链洛伐他汀→活性必需→通常连有酯基→乙基或乙烯基10Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物11PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物12因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivasta

4、tin第三代他汀类药物13Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症阿托伐他汀钙第三代他汀类药物14“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市匹伐他汀钙1516阿托伐他汀钙17结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4

5、-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙18阿托伐他汀钙药理作用抑制HMG一CoA还原酶增加低密度脂蛋白受体抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抗动脉粥样硬化作用19阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。20阿托伐他汀钙的专利状况2000

6、年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.721结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)无定型阿托伐他汀钙晶型专利2016年7月才到期结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产

7、，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美国FDA仿制品药物申请指南明确指出这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。23世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是

8、占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景24市场前景25合成路线及其选择阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：取代的吡咯环结构（主环）手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。26合成路线及其选择策略一(线性合成)：先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3，5-顺式双羟基庚酸结构27胺化酰胺化水解环合水解缩合线性合成方法1:苯