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1、阿托伐他汀钙及其侧链酶法工艺项目第一阶段工作总结2012年9月11日一总结1阿托伐他汀钙侧链（A-9）酶法工艺的探索和优化工作已经基本结束。经过5位研发人员（李昕，胡全银，何正友，姚文峰，侯凯）近3个月的共同努力，合成A-9的总收率已经达到21%，物料成本基本降低到1000元/公斤以内（参见下面excel文件）。最近几天的实验结果表明，总收率还有提高的空间。2通过改变第1和2步反应的条件，不仅显著提高了两步反应的收率，从公司以前52.5%收率提高到现在约80-85%，而且简化了后处理和纯化操作；另外由于避
2、免使用DMSO氧化体系而产生难闻的Me2S，减轻了对环境的污染。3通过优化第3和4步反应的条件，略微提高了由MY031-2002合成MY031-2004的收率，从以前40%提高到现在45%左右，而且还在进一步提高之中。4第5、6、7和8步反应的条件和后处理也做了一些细微的改进。5我们也对其他合成路线和合成方法做了一些尝试，取得了一定的结果。6基于小试阶段的研究探索和优化工作，并结合目前已经取得的成果，我们期望能够开始第二阶段的研究工作。我们对中试阶段的研发充满信心。22二合成路线22三他汀侧链（A-9）工
3、艺优化第1步：原料/试剂CAS分子量投料量物质的量当量（eq.）单价价格MY031-1001156-87-675.1182.6g1.1mol1.1--MY031-1002501-53-1170.59170.5g1.0mol1.0Et3N121-44-8101.19111.3g1.1mol1.1CH2Cl275-09-21L操作流程：(实验记录本：0000322012-085)5-10°C，滴加MY031-1002（Cbz-Cl，1.0eq）到MY031-1001（3-胺基丙醇，1.1eq）和Et3N(1.
4、1eq)的DCM(1L)溶液中；5-10°C反应1-2h，TLC（EtOAc/PE1:100）跟踪反应直至原料消失，停止反应；依次用10%HCl(300ml*3)、饱和食盐水（200ml*3）洗涤反应液；取少量有机相（～2mL）用无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥，得白色固体；做1H-NMR（MY031_2001_HNMR_YWF-034-085）和HPLC22(034-085-2001)分析；其余有机相直接用于第2步反应。1H-NMR（400MHz,CDCl3）:7.26-7.38(m,5H),5.10(s,3
5、H),3.65-3.68(t,2H),3.34-3.35(m,2H),1.67-1.73(m,2H)。标准样品HNMR:MY031-2001_QR_HNMR注意事项：滴加Cbz-Cl时的温度控制在5-10°C，反应温度控制在5-10°C。HPLC谱图：HNMR谱图：22第2步：原料/试剂CAS分子量投料量物质的量当量（eq.）单价价格MY031-2001209.11209g～1.0mol1.0TEMPO2564-83-2156.251.56g0.01mol0.0114.5%NaClO7681-52-974
6、.5976g1.9mol2.0NaHCO3144-55-88446.28g0.55mol0.58KBr7758-02-3119.017.85g0.15mol0.15H2O1.7LCH2Cl275-09-21．6L22操作流程：(实验记录本：0000322012-087)机械搅拌往5L三颈瓶中加入KBr(0.15eq)和H2O（350ml），待KBr完全溶解后；依次加入TEMPO(0.01eq)、MY031-2001(1.0eq，来自于第1步反应)和二氯甲烷（600ml；1000ml来自于第一步反应）；混合
7、液冷却至5oC时，缓慢滴加NaClO-NaHCO3-H2O溶液（注意：先将NaHCO3溶于550ml水中，然后再与aqNaClO混合），滴加过程中控制温度在2～10°C,滴加过程约100min。滴加完后，2～10°C反应75min，TLC检测原料消失（注意：估计滴加结束后30min内反应已经结束）；停止反应，分液，有机相依次用KI的10%HCl（100ml含1.6gKI）溶液(500ml*2)，10%Na2S2O3溶液(300ml*2)，水(500ml)和饱和食盐水(500ml)洗涤，无水Na2SO4干燥
8、；浓缩得白色固体（～189g，纯度92-98%，2步收率约～80%）;HNMR:MY031-2002_HNMR_YWF-034-087。1H-NMR（400MHz,CDCl3）:9.78(s,1H),7.30-7.53(m,5H),5.08-5.28(s,3H),3.46-3.50(m,2H),2.70-2.73(t,2H)。标准样品HNMR:MY031-2002_QR_HNMR,HPLC:MY031-2002_QR_HPLC
