阿托伐他汀钙杂质研究

《阿托伐他汀钙杂质研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、阿托伐他汀钙杂质研究一、基本情况n阿托伐他汀钙（AtorvastatinCalcium）是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药n原研发企业为辉瑞公司（Pfizer）n目前国内有原研发企业产品及仿制药上市n原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准、USP33、EP7.1收载原料药二、杂质限度要求n最大日剂量：口服80mg/天 报告限度鉴定限度质控限度原料药0.05％0.1％0.15%制剂0.1％0.2％0.25%三、杂质控制方法比较 国家标准EP7.1USP33原料药方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度总杂质

2、2.0％杂质ABCD均0.3％，其它0.1％，总杂质1.5％。对映体杂质E0.3％同EP7.1制剂方法同上，总杂质3.0％未收载未收载四、杂质谱分析n工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀）n杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质Gn工艺杂质及降解产物n杂质B（非对映异构体）n杂质E（对映异构体）n降解产物：杂质D（环氧化物）n杂质H（内酯化降解产物）nEP中8个已知杂质结构五、本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保护、成盐。在常规条件下前述8个杂质均可能出现可作为杂质研究的重要参考依据n需要注意存在的杂质并不限于前述8个已知杂质六、原料药杂质研

3、究思路n以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法验证n试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的其它杂质——达到研究目标n若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）n出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。n若新杂质不超过质控限度（0.15％），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制七、制剂杂质研究思路n应选择质量符合要求的原料药n若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物n关注降解途径

4、及降解产物n阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化物（杂质D）外，尚有其它降解产物。nEP、USP等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性的尤其重要八、申报品种的杂质研究情况n已有多家企业申报，研究工作的系统性和深入性参差不齐，有的品种差距较大n有以下几种情况n仅按照国家标准进行有关物质检查n在国家标准基础上，增加了对映异构体检查n在分析杂质谱的基础上，对各已知杂质、光学异构体均进行了研究与控制，并与上市产品进行了质量对比。总结n杂质研究中存在的主要问题n杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性n

5、研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性n杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证，切实保证药品的质量和安全性n仿制药需要充分关注与被仿产品的杂质对比研究。关注被仿产品的合理选择n若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平n需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性n充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进一步工作的基础n重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研究。即使采用药典等收载的公认方法，也应进行适用性验证，

6、切实保证方法的可行性n重视杂质限度确定的安全性依据，切实保证