阿托伐他汀钙杂质分析.doc

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1、阿托伐他汀钙杂质分析本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容路线1：工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯路线2：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。降解杂质：阿托伐他汀内酯路线3：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。

2、即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。降解杂质：阿托伐他汀内酯二、合成路线概述及相应杂质分析1、合成路线概述若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条：路线1：路线2：路线3：2.工艺引进杂质分析一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采

3、用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。在“路线1”中，若“缩合物中间体”中含有“胺酯中间体”，在后续酸解、碱解、成盐过程中理论上应转化为7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙；若含有“二酮中间体”，理论上也有可能引入原料药中。据物性推断，实际生产中通过控制缩合物质量等措施，原料药中这两种杂质的含量应易控制在定性限以下。“胺酯中间体”常含少量“胺酯二胺”杂质，可向原料药中引入相应地“二胺”杂质；“缩合物中间体”水解常不完全，在原料药中常可检出；“缩合物中间体”常含少量“二氟缩合物”、“去氟缩合物”，很可能会将“二氟阿托伐他汀钙”和“去氟阿托伐他汀钙”引入原料药；作为酸解

4、一步的中间体，“阿托伐他汀叔丁酯”也有可能引入原料药中。酸解和碱解过程中，部分阿托伐他汀还可转化为“阿托伐他汀内酯”；缩合物的酸解和碱解常采用“甲醇-水”为混合溶剂，可通过“阿托伐他汀叔丁酯”的酯交换反应向原料药中引入“阿托伐他汀甲酯”，阿托伐他汀钙的纯化中有可能用到乙醇溶剂、可能将“阿托伐他汀乙酯”引入原料药中。胺酯中间体常含光学异构体，可相应地将光学异构体引入缩合物及原料药内，阿托伐他汀钙非対映体还可能因碱解时少量阿托伐他汀（或叔丁酯）消旋而引入。从原子经济学角度看，“路线2”不及“路线1”。作为“路线2”的中间体，“氧代中间体”有可能引入原料药中。“路线3”以(

5、R)-苯乙胺为拆分剂，由（R,R）/（S,S）-阿托伐他汀内酯获得手性纯的（R,R）-阿托伐他汀内酯，该路线成本明显高于其它两条路线，可能很少用于工业化大生产。作为“路线3”的中间体，“阿托阿伐他汀苯乙酰胺”、苯乙胺均可能引入原料药内。