资源描述：
《西司他丁合成研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、浙江大学博士学位论文西司他丁合成研究姓名：石晓华申请学位级别：博士专业：化学工程与技术指导教师：陈新志20050601摘耍两司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能在临床上应用广泛。我国目前还没有西司他丁的工业化生产1：艺，开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文对西司他丁的全合成工艺进行了研究，在设计并研究了西司他丁的两个关键中间体——S.(+)・2,2•二甲基环丙烷甲酰胺和7•氯.2•氧代庚酸的合成路线的基础上，优化了西司他丁的合成过程。采用新工艺合成了22—二甲基环丙烷甲酸。以异戊烯酸为起始原料，经酯化、环丙烷化、水解得到2,2
2、.二甲基环丙烷甲酸，三步总收率为48%0此路线避免使用氧化物，反应时间短，可降低生产成本。其中，采用超声波一乙酰氯协同催化，具有酯基的贫电子烯疑与活性较低的二溟甲烷也可以顺利进行环丙烷化反应。将这个催化体系用于其他烯坯的环丙烷化，结果表明，协同催化效果优于单一催化体系。改进了2,2.二甲基环丙烷甲酸的拆分及s.(+).2,2.二甲基环丙烷甲酰胺的合成。首先，用L.肉碱盐酸盐拆分2,2.二甲基环丙烷甲酸，单次拆分收率21.4%,产物的比旋光度为bP+139.5o(c=o.85,CHC13)oS—(+)—2,2一二甲基环丙烷甲酸酰化后与氨水反应，得到S.(+).2,
3、2—二甲基环丙烷甲酰胺，收率76%。其次，在改进的拆分工艺屮，直接用L广肉碱草酸盐拆分2,2.二甲基环丙烷甲酸。经酰化、酯化、部分结晶与氨解，得到s—(+).2,2—二甲基环丙烷甲酰胺，熔点135.54137.5°C,bP+95・5o(c=1.0,CHC13),总收率为19.5%。L肉碱草酸盐拆分法与L肉碱盐酸盐拆分法相比，减少了离子交换与成盐两步，简化yT艺。最后，R—(一)一2,2.二甲基环丙烷甲酸酰化后进行消旋，收率86%,对提高对映体利用率有重要意义。用动态法和激光监视技术测定了S.(+).2,2•二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、
4、乙醇与水六种溶剂屮的溶解度，并用半经验模型法对实验数据进行拟合，模型计算值与实验值吻合良好。根据溶解度数据对s—(+)—2,2•二甲基环内烷甲酰胺的重结晶过程进行了优化，结果表明对于经手性草酸盐直接氨解制得的酰胺，用70%乙醇水溶液重结晶，结晶收率80%；经酰化、氨解制得的酰胺，乙酸乙酯的结晶效果较好，结晶收率78%o改进了7.氯一2。氧代庚酸的合成。以二氯乙酸、13.丙二硫醇与1一漠一5.氯一戊烷为起始原料，经酯化、成环、烷基化、氧化、酯交换得到7.氯.2.氧代庚酸，五步反应的总收率为31%。其中，用1一漠一5・氯一戊烷代替1,5一二漠戊烷进行烷基化反应，1,
5、3—二曝烷.2一竣酸乙酯的转化率达到96%,有效抑制了卤代烷双端烷基化副产物生成。推测TNBS氧化2-(5-氯戊烷)。1,3—二囉烷一2—竣酸乙酯的反应机理，提出氧化过程中起主耍氧化作用的是NBS与水生成的次漠酸，NBS与氢漠酸反应生成的澳单质也起到一定的氧化作用。另外，还研究了格氏法合成7.氯.2.氧代庚酸的新工艺。1•漠.5,氯•戊烷制成单格氏试剂，与草酸二乙酯经加成、酸解得到7—氯.2.氧代庚酸乙酯，酯与甲酸在盐酸催化下进行酯交换，制得目的产物'7—氯一2.氧代庚酸，总收率为43%。对格氏法合成7—氯一2—氧代庚酸乙酯的工艺条件进行了优化。提出利用亚硫酸氢
6、钠与酮的加成反应，可将酮酸酯类化合物的烯醇式构型转化为酮式构型。最后完成了西司他丁的合成。s.(+)-22•二甲基环丙烷甲酰胺与7—氯一2一氧代庚酸经加成、脱水主成(+)•(z).7•氯一2.(20•二甲基环丙烷甲酰胺基)*2—庚烯酸。木文用二甲苯做溶剂，提高了顺式与反式产物的比例，使收率由文献的28%提高到35%。用L半胱氨酸盐酸盐与(+).(z卜7—氯一2.(2,2.二甲基环丙烷甲酰胺基)•2一庚烯酸为原料，经制备L.半胱氨酸的钠盐、硫瞇化、离了交换、柱层析NNTN司他丁。收率61%,kP+17.9。(c0.51,CH,oH),产物经1HNMR和13CNMR
7、表征，结构正确。本文采用L广半胱氨酸盐酸盐代替文献用的L胱氨酸，反应条件温和。关键词：西司他丁，22—二甲基环丙烷甲酸，S-(+)-2,2—二甲基环内烷甲酸，s-(+)-2,2—二甲基环丙烷甲酰胺，7—氯.2.氧代庚酸，环丙烷化，格氏法，拆分，消旋，溶解度AbstractCi1astatinisanimP0rtantinh■1b■1torofdehydr0peptidase—I,whichcanenhancetheant•1bacteria1act•1V•1tyof1m■1penemandhaswide1yc1•1n•1caPp1■1cations.Inourc
8、0untry,there
