亚胺培南西司他丁药物探究进展

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1、亚胺培南西司他丁药物探究进展　　【摘要】亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（ImipenemandCilastatin）。针对于G+（革兰氏阳性杆菌）和G-（革兰氏阴性杆菌）需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药。亚胺培南为时间依赖性抗菌药，抗菌作用与给药时间密切相关，本

2、文主要通过药代学、药效学、临床给药时间、目前研究中面临的主要问题及未来的研究方向来阐述。【关键词】亚胺培南西司他丁；药代学；药效学；疗效亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，是一种广谱的β内酰胺类抗生素，该药对PBPs亲和力强，抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。尤其在多重耐药所致的感染中具有举足轻重的作用[1]。1亚胺培南西司他丁的药动学和药效学研究1.1亚胺培南西司他丁的特点11（1）亚胺培南作为碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，主要针对于G+和G-需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（M

3、RSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药，真菌感染也无效。（2）对细菌的杀灭作强，作用机制是通过抑制细菌细胞壁青霉素结合蛋白质的合成，抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。亚胺培南抗菌活性极强，8μg/ml的亚胺培南可抑制98%以上的主要临床致病菌，其MIC（最低抑菌浓度）与MBC（最低杀菌浓度）相当，与第三代头孢相比，对G-有很好的

4、抗菌活性，对厌氧菌特别有效。（3）本药体内分布广泛，能通过胎盘，各组织中的浓度较高，但在脑脊液中质量浓度最低[2]。亚胺培南西司他丁对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效>95%，对软组织、骨关节和腹腔感染的疗效>90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76%～92%，亚胺培南西司他丁用于血液系统恶性肿瘤并发感染，总有效率和细菌学清除率均较好[3]。（4）亚胺培南半衰期约为111h，主要经肾脏排泄。肾功能减退时，排泄量减少，血药浓度上升，半衰期延长。（5）抗菌后效应，亚胺培南与细菌短暂接触后，当药物浓度下降到

5、低于最小抑菌浓度或药物消除后，细菌的繁殖不能恢复正常，仍受到持续的抑制作用，马季娜等[4]研究发现亚胺培南西司他丁对常见的致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等能产生0.6～3.2h的抗菌后效应。（6）亚胺培南单独应用时，受肾肽酶的影响而分解，在尿液中只能回收少量的原形药物。临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（ImipenemandCilastatin），西司他丁为DHP-1抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性[5]。1.2亚胺培南

6、PK/PD的研究11药物的临床药理学分为药物代谢动力学（PK）和药物效应动力学（PD），药物代谢动力学（PK）研究的是药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在体内的量变规律。药物效应动力学（PD）研究药物的作用机制及药物浓度与药物疗效、药物毒性之间的关系，几种常见的PD参数为最小抑菌浓度、最低杀菌浓度、抗菌后效应。在抗生素的PK/PD研究中常用的参数为Cmax（峰值浓度），T1/2（药物半衰期），AUC（大于最低抑菌浓度曲线下面积），由于抗生素作用于靶位的浓度难以测定，常用MIC代替，衍生的PK/

7、PD参数为Cmax/MIC，T1/2/MIC，AUC/MIC，严格掌握PD与PK的特征，有利于合理、有效的选择给药剂量及给药方案。亚胺培南属于时间依赖性抗生素，而且其杀菌作用与PAE有关，而且其对G+菌和G-菌呈明显的浓度依赖性，随着药物浓度的增加，PAE有明显增加的趋势[6]。但PAE有其极限值，于10～20MIC接触2h便达最大值，由于亚胺培南的PAE相对较长，因此可适当延长给药时间，每天给药2～3次便可对中重度感染有较好的控制。随着抗菌药物药物代谢动力学和药物效应动力学的研究，人们认识到要评价和预测抗菌药物在体内的

8、疗效，如何选择合适的剂量，需要综合PK/PD的特性来判断[7]。对于亚胺培南主要参数有T>MIC和AUC>MIC。其中T>MIC是描述时间依赖性抗生素杀菌效果的主要要指标。由于亚胺培南杀菌作用与细菌接触的时间密切相关。临床常用的给药途径有持续静滴或延长静滴时间，两者均可提高T>MIC。Sakka等[8]针对医院获得性