加兰他敏重要中间体溴那维定的合成.pdf

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1、2012年第20卷第2期，251—253合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．20，2012No．2，251—253·制药技术·加兰他敏重要中间体溴那维定的合成果婷，宋琦，邱银华，张莉莉，史海健(南京工业大学化学化工学院，江苏南京210009)摘要：以6．溴异香草醛和酪胺为原料，经一锅法进行连续的两步还原胺化制得Ⅳ-甲基．Ⅳ-(4．羟基苯乙基)-2．溴-5．羟基4．甲氧基苯甲胺(4)，收率85％。以5％聚乙二醇为相转移催化剂，氯仿为溶剂，铁氰化钾为氧化剂，对4进行氧化偶联，合成了加兰他敏的重要

2、中间体溴那维定，收率39％，其结构经1HNMR，IR和Ms确证。关键词：加兰他敏；溴那维定；中间体；一锅还原胺化法；氧化偶联；药物合成中图分类号：R914．5；0621．3文献标识码：A文章编号：1005-151l(2012)02-0251-03SynthesisofImportantIntermediateBromonarwedineofGalantamineGAOTing，SONGQi，QIUYin-Hua，ZHANGLi-Li，SHIHai-Jian、(CollegeofChemicalandChemicalEngineering，

3、NanjingUniversityofTechndogy，Nanjing210009，China)Abstract：N-methyl—N一(4-hydroxyphenylethyl)一2-bromo-5一hydroxy-4一methoxybenzylamine(4)in85％yieldwaspreparedbytwostepsequentialreductiveaminationin“one—pot’’methodfrom6-bro-moisovanillinandtyramine．AnimportantintermediateofGal

4、antamine，bromonarwedine(5)inyieldof39％，wassynthesizedbyoxidativecouplingreactionof4using5％polyethyleneglycol200asthephase—transfercatalyst，chloroformasthesolventandpotassiumferricyanideastheoxidant．Keywords：Galanthamine；bromonarwedine；intermediate；one—potreductiveaminatio

5、nmethod；oxi-dativecoupling；dmgsynthesis天然产物加兰他敏[Galanthamine(I)]【11是源于石蒜科的生物碱，具有抑制可逆性乙酰胆碱酯酶的作用心“J，近年来被开发治疗阿尔茨海默氏病，效果显著∞一7J。研究加兰他敏的合成，对开发该类药物意义重大。溴那维定(5)是合成I的重要中间体，在已报道的合成方法中，多采用分步还原胺化法，即先通过6一溴异香草酸(1)与酪胺(2)反应形成亚胺后，进行还原，再与甲酸酯进行甲酰化，氧化偶联得到5。分步还原胺化法操作复杂繁琐，步骤多，收率较低旧。¨。本文设计了一条简便

6、合成5的路线。从1和2出发，经一锅法进行连续的两步还原胺化制得4；再对4氧化偶联合成5(Scheme1)。一锅法合成4的工艺未见文献报道，且操作简便，纯度高，收率较两步法有所提高；合成5时，改进文献口1方法，采用聚乙二醇作为相转移催化剂，顺利地合成5，使氧化偶联收率从30％D2]提高至39％。该工艺对类似化合物的合成、开发和进一步全合成I具有一定的意义。收稿日期：201I-05—17作者简介：杲婷(1985一)，女，汉族，江苏扬州人，硕士研究生，主要从事有机化学的研究。通信联系人：史海健，教授，硕士生导师，E·mail：shihj@nju

7、t．edu．ca合成化学V01．20，2012l21实验部分4H型型竺生KHCO，Me0H·------------------4NaBH4M潞。5Schemel1．1仪器与试剂x。型显微熔点仪(温度未校正)；BrokerND(300，400，500)MHz型核磁共振仪(CDCl，为溶剂，TNS为内标)；NicoletAVATAR一360型红外光谱仪(KBr压片或液膜法)；双聚焦VG．ZAB—NS型质谱仪。所用试剂均为分析纯。1．2合成(1)4的合成在反应瓶中加入12．3g(8mm01)，21．0g(8n1In01)和甲醇25mL，搅拌使

8、其溶解。于0℃加入硼氢化钠0．5g(10ret001)，反应lh；加入46％甲醛1．0g，于室温反应1h。冷却至O℃左右，缓慢加入硼氢化钠0．2g(5mm01)，反应1h(TLC跟踪)。过滤，