氢溴酸加兰他敏生产工艺规程

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1、上海集巨生物科技发展有限公司氢溴酸加兰他敏生产工艺规程文件名称氢溴酸加兰他敏生产工艺规程文件编号QA-QC003编制人编制日期　年月日生效日期年月日审核人审核日期年月日复制日期年月日批准人批准日期年月日复制份数颁发部门分发部门编订依据《药品生产质量管理规范》1998版编订修订复审目　　的：明确氢溴酸加兰他敏生产工艺规程。范　　围：氢溴酸加兰他敏生产工艺规程。责　　任：生产人员、车间主任、QA内容：1、适用范围：适用于氢溴酸加兰他敏的生产全过程2、工艺规程的内容2.1产品名称：氢溴酸加兰他敏2.2产品概述：氢溴酸加兰他敏系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，抑制强度

2、稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。2.3生产工艺流程图：石蒜浸膏溶解溶解液过滤滤液滤渣浓缩浓缩液氧化铝加入拌匀层析柱氧化铝上柱样品加入加入上海集巨生物科技发展有限公司混合溶剂上样柱加入洗脱，TLC检查分段收集洗脱液3洗脱液2洗脱液1回收回收回收溴化钾或溴化钠成分纯度低成分纯度高无成分弃去加入乙醇溶解保留再上柱溶液硫酸反应器加入过滤化学反应溴

3、化氢气体渣另放滤液加入化学反应反应后液体放凉过滤沉淀母液重结晶并过滤精品母液真空烘干半成品粉碎并包装贴封氢溴酸加兰他敏成品2.4操作过程及工艺条件：2.4.1石蒜浸膏用4倍量乙酸乙酯溶解，过滤浓缩至少量，加入浸膏1.5倍重量的氧化铝搅拌均匀，为上柱样品。2.4.2先层析柱中装入浸膏5倍重量的氧化铝，压实，再加入上柱样品。2.4.3先用一倍柱体积石油醚进行洗脱，再用2倍柱体积的石油醚：乙酸乙酯（4：1）混合溶剂洗脱，再换成石油醚：乙酸乙酯（3：1）、（2：1）、（1：1）混合溶剂洗脱，按1倍柱体积容量1瓶接受，TLC检查，合并相同成分的洗脱液，回收溶剂，浓干。上海集巨

4、生物科技发展有限公司2.4.4没有加兰他敏的部分弃去，含加兰他敏高的部分用乙醇溶解，过滤，滤液中通入溴化氢气体，搅拌，产生白色沉淀，待不生成沉淀反应结束。含量低的部分上柱重处理。2.4.5将反应液放置1hr，抽滤，沉淀用丙酮洗涤，用水重结晶，过滤晶体为氢溴酸加兰他敏精制品。2.4.6上述精制品60℃真空烘干，粉碎后取样检测后包装即为成品。2.5生产过程的质量监控工序质量监控点控制要求检查频次备料浸膏水分小于10%，加兰他敏含量大于35%1次/批做样搅拌上柱样品要干，不能为稠膏状态1次/批洗脱洗脱液比例逐渐变化合并加兰他敏多的部分合并，少的合并浓干不要含有洗脱液溶剂1

5、次/批合成溶解至少有四倍量乙醇溶解，溶解后要过滤终点待流入气体成棕红色即为终点，1次/批重结晶丙酮洗至少用1倍量丙酮洗，杂质多多洗几次水结晶用少量水洗几次，如果结晶纯度达标；只须浓缩母液结晶烘干真空度小于-0.09MPa1次/批温度低于60℃1次/批2.6质量标准2.6.1原料：符合石蒜浸膏质量标准QA-QC0492.6.2辅料：2.6.2.1氧化铝：符合辅料质量标准QA-QC0483.6.2.2乙酸乙酯：符合辅料质量标准QA-QC0412.6.2.3石油醚：符合辅料质量标准QA-QC0402.6.2.4溴化钠：符合辅料质量标准QA-QC0452.6.3包装材料质量

6、标准：QA-QC0502.6.4成品质量标准：项目内控质量标准备注性状白色结晶性粉末鉴别(1)取本品约1mg，置瓷蒸发皿中，加0.5％钼酸铵溶液1ml，置水浴上蒸干，加硫酸1～2滴，显蓝绿色。(2)本品的水溶液显溴化物的鉴别反应上海集巨生物科技发展有限公司溶解性溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚水分小于1%成分含量加兰他敏含量大于98%微生物限度检查每克含细菌数不得过1000个，含霉菌数不得过100个，大肠杆菌、活螨均不得检出2.7技术指标及物料消耗定额：工序原料消耗辅料消耗做样300g氧化铝350g，乙酸乙酯900ml洗脱氧化铝600g，乙酸乙酯6.7L，石油醚

7、3.7L合成溴化钠150g，硫酸100ml，无水乙醇500ml重结晶丙酮500ml，纯净水500ml烘干2.8各工序物料平衡及计算公式工序有效成分转移率有效成分提取率做样100%洗脱98%合成100%重结晶60%烘干100%2.9主要设备一览表（包括设备生产能力、规格型号、厂家）设备名称规格生产厂家生产能力标准操作程序旋转蒸发仪QA-QC013层析柱QA-QC014真空烘箱QA-QC015上海集巨生物科技发展有限公司3.10工艺卫生：生产过程涉及到的卫生管理规程及SOP编号执行的管理规程文件编号一般生产区公用器具清洁标准操作规程QA-QC029房间清洁标准操作规