合成宾达利的新方法.pdf

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1、2013年第21卷第2期，129～132合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．21，2013No．2，129～132·研究论文·合成宾达利的新方法杜彩彦，黄伟彬，刘宏伟，廖道华，冀亚飞(华东理工大学药学院，上海200237)摘要：以邻氨基苯乙酮(2)为原料，经过连续的重氮化-还原-缩合反应序列制得3-甲基-ln-吗l唑(3)；3经(Boc)：O保护亚氨基后以NBS进行甲基溴代反应制得1．叔丁氧羰基-3-溴甲基-1皿吲唑(5)；5与2．羟基异丁酸乙酯缩合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-nil唑．3．．基)甲氧基

2、也一甲基丙酸乙酯(6)；6经HCl／乙酸乙酯溶液脱Boo保护制得关键中间体7；在叔丁醇钾存在下，7与溴苄缩合并水解合成了MCP-1抑制剂宾达利，总收率37．3％，其结构经1HNMR，”CNMR和MS确证。关键词：宾达利；MCP-1抑制剂；吗I唑；药物合成中图分类号：0626．21；R914．5文献标识码：A文章编号：1005—1511(2013)02-01294)4ANewMothodofSynthesizingBindaritDUCai—yan，HUANGWei—bin，LIUHong-wei，LIAODao—hua，JIYa-fei(Schoolof

3、Pharmacy，EastChinaofScienceandTechnology，Shanghai200237)Abstract：3-methyl一1H-indazole(3)waspreparedfromo-aminoacetophenone(2)byasequentialdi-azotization—reduction—condensationsequence．／3wasprotectedby(Boc)2Oforitsiminogroup，fol—lowedbymethylbrominationwithNBStoprovide1-Boc-3-brom

4、omethyl一1H-indazole(5)．Then，thecondensationof5withethyl2-hydroxyisobutyrateproducedthecorrespondingetherethyl2一(1-Boc一1H-indazole一3一y1)methoxy-2一methylpropionate(6)，whichWasfurtherperformedaconcludingBoere—movalinHCl／EtOAcsolutiontoobtainthekeyintermediate7．Inthepresenceofpotassi

5、umtert—bu—toxide，7wascondensedwithbenzylbromideandsimultaneouslyhydrolyzedtoachieveMCP一1inhibi—tor，Bindaritinanoverallyieldof37．3％．Thestructureswereconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS．Keywords：Bindarit；MCP一1inhibitor；indazole；dmgsynthesis宾达利[1，Bindarit，化学名：2一(1一苄基一1m吲唑一3．基)甲氧基-2一甲基丙酸]于2

6、010年6月进入Ⅲ期临床研究。是由意大利Angehni制药公司研制的一种选择性抑制慢性炎症反应的药物，已经历了15年以上的研究历程。在药理上，1作为新型单核细胞趋化蛋白MCP一1抑制剂，可以调节MCP—l基因的表达，抑制和减少MCP一1的合成，从而减轻肾脏局部慢性炎症的反应¨’2J。此外，1还可以抑制激素IL-6的分泌【1．2J。因此作为一种多疗效药物，1有着广阔的应用前景¨J。1的唯一文献M1合成路线是以3一溴一1H-nSl唑为起始原料，先与溴苄进行亚氨基的苄基化反应，再经异丙基溴化镁进行格氏试剂交换反应后再与纯粹的甲醛发生格氏反应在3一位引入羟亚收稿

7、日期：2012-02-26基金项目：国家自然科学基金资助项目(21176074)作者简介：杜彩彦(1987一)，女，汉族，河北石家庄人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。通信联系人：冀亚飞，教授，博士生导师，Tel．021454253314，Email：jyf@eeust．edu．cn--——130-．——合成化学V01．21．2013O21．50％H2S04，NaN022．SnCl2‘H20H7EtBoeaO／Et3N／DMAPBnBr----—----——-——-÷t．BuOK甲基官能团。之后该位羟基氯代，再与2．羟基异丁酸乙酯进行成醚反应，继而进

8、行水解，最终获得1。该路线主要存在的问题是：(1)在3一位将溴转化为羟亚甲基的过