贝达喹啉的合成工艺进展.pdf

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1、贝达喹啉的合成工艺进展彭冲吕彦超李亚楠赵晶晶刘魏(华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室，河北石家庄050015)摘要：贝达喹啉(bedaquiline)是一种新型靶向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶抑制剂，也是目前唯一的治疗耐多药结核病药物。本文就其合成方法进行综述，以咨为医药开发提供参考借鉴。关键词：贝达喹啉：合成；bedaquiline贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月2813经美

2、国食品与药物管理局批准上市，临床用于耐药性结核病的治疗。贝达喹啉是通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量而发挥抗结核作用。这是一种全新的对付结核分枝杆菌的作用途径，是40多年以来首个获准的用于临床的新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病药物。贝达喹啉的合成路线报道较少，主要有两种，一种是通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉”翻，收率较高，但是存在步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产的问题t另一种方法是原始文献路线，如图l所示

3、，以4一溴苯胺和苯丙酰氯为起始原料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重结晶得到目标产物13川。该工艺路线物料成本低廉，操作简单，但是化合物5和化合物6在LDA的条件下反应的收率很低(26％)，原料不能转化完伞．副反应多．所得贝达唪啉纯度不高、导致收率很低，总收牢约为1％。口，?日⋯1j+，、1“、一『i’』』二、二Mi；r，，，’，，I：■。：I一-。——7、∥、’、ii万“，．I、、⋯一、B，≯：?t’f—H、～“Ja—H二-“‘、，、——。，-，_—j一。

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5、，tj：一日r图1贝达哇啉原研路线下面介绍两种改进的贝达喹啉合成方法。方法一：李建其等”li蕴过对化合物6进行改造，引入双键，以卜萘甲醛(化合物7)为原料与N，N-_C．甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF—DMA)反应得到化合物8，再与化合物5反应得到中间体9，再经还原反应得到贝达喹啉的消旋体，最后拆分得到目标产物，如图2所示。该路线减少了副产物，提高了化合物5的转化率，所得产物收率提高到47％，显著大于原专利该步26％的收率。∞Aoy—o∞yyI_I．孥图2李建其等的合成路线

6、方法二：而翁明君等”l以化合物5为起始原料，引入Br基得到化合物10，然后与金属镁在有机溶剂中制得格氏试剂化合物，再加入化合物7得到化合物11，接着在有机碱存在下发生swem氧化反应得到化合物12，最后与N，N一二甲氨基乙基溴化镁(化合物13)发生格氏反应得到贝达喹啉消旋体，如图3所示。该合成方法，反应步骤简捷，设备要求低，且反应条件温和易控，产物分离容易，环境污染小。O：￡垦二垦=g·D恂EbN已r一1，r图3翁明君等的合成路线结语总的来说，这两条路线简单，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，物

7、料成本低廉，加上高效的拆分方法总收率与不对称合成相差不大，更适合工业化生产。参考文献：【llY．Saga；R．Motoki；S．Makino；M．Shibasaki；eta1．CatalyticAsymmetricSynthesisofR207910[J]．J．Am．Chem．Soc．2010。132。7905-7907．【2]SrivariChandrasekhar；G．S．KiranBabu；DebendraK．Mo—hapatra；PracticalSynthesisof(2S)一R20791

8、0and(2R)一R207910【J】．Eur．J．Org．Chem．2011,2057-2061[3]GuillemontJemmeEmileGeoreges；VanGesteldozefFransElisabetha；eta1．PCTInt．Appl．W0／2004／011436A1，2004．[4]Porstmann，FrankRalf；Homs，Stefan；Bader,Thmas．PCTInt．Appl．W02006125769．【5】李建其，刘育，邴绍昌等．贝达喹啉的制备方法[P】．中国

9、：105085395A．2015一ll一25．【6】翁明君，王忠玉．一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法[P】．中国：105175329A．2015一12—23．通讯作者：刘魏，女(1985一)河北省景县人，硕士研究生，工程师．研究方向：药物研究2016年12月化工彳卵l281、吣”且、K。警匙一。》K奠。丫。匀L√