贝达喹啉的合成、中间体的回收及其衍生物的合成

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1、硕士学位论文!学校代码：10023学号：$2011008005贝达喹啉的合成，中间体的回收及其衍生物的合成TheSynthesisofBedaquilineandRecoveryofItsIn；tiveStereoisomersLndThqSynthesisofItslnactivetereoisomersaii1heSyntheSlSItsDerivatives所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成曰期：中国医学科学院药物研究所孔德龙冯文化冯文化，吴松，邓愉凤药物化学药物合成与开发2014年5月中国医学科学院北京协和医学院硕上论文一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯三⋯⋯

2、⋯．一=v6294⋯．2摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯丫R西⋯．．2中国医学科学院北京协和医学院硕上论文摘本论文主要涉及贝达喹啉的合成、面3玄中间体的回收及其衍生物的合成。Bedaquiline(商品名Sirturo，别名TMC207，R207910)是由强生公司研制的一种新型二芳基喹啉类(DARQ)抗生素，主要用于肺结核及耐多药结核病(’FB)的联合治疗。目前贝达喹啉的工业化生产采用从外消旋混合物拆分制备贝达喹啉的方法。由于贝达喹啉含有两个手性中心，所以从理论上拆分最多只能得到25％的产品，剩余3／4的异构体将造成巨大的浪费。本论文首先完成厂贝达哇啉的合成，其次，

3、我们设计了新的手性合成方法，但由于其特殊的结构，未能完成。然后，我们研究了非活性异构体的外消旋化，试图将非活性异构体转换成有用的异构体。在非活性异构体的消旋化反应研究过程中，羟基的消除与预期的结果不尉，但我们也发现了一个有趣的现象：贝达喹啉异构体可以在碱性条件+卜转化成原料回收。我们通过对反应条件进行优化，考察了溶剂，碱，温度等因素对反应的影响。反应总收率达到r90％以上。为了研究此降解反应的机理，我们没计了+些具有代表性的化合物作为反应底物，考察底物结构对反应厂的影响，并初步阐述J，其反应机理。最后，我们为了发现具有较好抗菌活性，且毒副作用小的化合物，以贝达喹啉为先导物。结合D

4、ARQ类化合物构效关系，没汁并合成’系列代表性的化合物。关键词：贝达喹啉：合成：中问体网收：衍生物中国医学科学院北京协和医学院硕士论文Abstractnisthesismainlyinvolvesthesynthesisofbedaquilineandrecoveryofitsinactivestereoisomersandthesynthesisofitsderivatives．Bedaquiline(tradenameSirturo)，whichinhibitstheprotonpumpofM．tuberculosis’SATPsynthase，wasdevelopedbyJ

5、ohnson&JohnsonandrepresentezithefirstdrugwithanovelstructureandmechanismforpulmonaryMDR-TBinover40years．，11lecurrentproparationprocessofbedaquilinere《luirestheseparationofactivebedaquiline劬mamixtureoffourisomers．SinceBedaquilinecontainingtwochiralcenters，SOtheoreticallyseparationcallonlyget25

6、％oftheproducts．Clearly,theotherthreeundesiredstereoisomerswillinevitablyleadtoahugewasteofstartingmaterials．Inthisthesis，anewmethodfortheasymmetricsynthesisofbedaquilineWasstudied，duetoitsspecialstructure，thisworkdon’tbecompleted．Intheprocessofraccmizationreactionofinactiveisomers，elimination

7、ofthehydroxylgroupisdifferenttoOurexpectedresult,butwealsofoundaninterestingphenomenon，theseinactiveisomersofbedaquilinecouldbetransformedtomaterials．Meanwhile，methodologicalresearchWasstudiedtoinvestigatetheeffectsofsolvents，alkalis，temperat