尼达尼布的合成新方法.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Vol．２５，２０１７第９期，７８４～７８８ChineseJournalofSyntheticChemistryNo．９，７８４～７８８·制药技术·尼达尼布的合成新方法**赵菲熠，邵玲艳，郭瑛，冀亚飞（华东理工大学药学院，上海２００２３７）摘要：以N-甲基-４-硝基苯胺作为起始原料，依次经氯乙酰化、取代及氢化还原反应制得关键中间体N-（４-氨基苯基）-甲基-２-（４-甲基-１-哌嗪基）乙酰胺（4）；以４-氯-３-硝基苯甲酸为原料，依次经酯化、取代、氢化还原及环合反应制得６-甲氧羰基-２-吲哚酮（8）；8与原苯甲酸三乙酯和乙酸酐

2、经“一锅煮”反应制得中间体１-乙酰基-３-甲氧基（苯基）亚甲烯基-２-氧代吲哚环-６-羧酸甲酯（9）；4和9进行取代反应的同时脱除保护，经“一锅煮”反应合１１３成尼达尼布，总收率５７．２％，其结构经HNMR，CNMR和MS（ESI）确证。关键词：N-甲基-４-硝基苯胺；４-氯-３-硝基苯甲酸；尼达尼布；特发性肺纤维化；酪氨酸激酶抑制剂；一锅煮；药物合成中图分类号：R９１４．５；O６２６．２１文献标志码：ADOI：１０．１５９５２／j．cnki．cjsc．１００５-１５１１．２０１７．０９．１７０２２ANewSyntheticMethodofNinted

3、ani**ZHAOFei-yi，SHAOLing-yan，GUOYing，JIYa-fei（SchoolofPharmacy，EastChinaofScienceandTechnology，Shanghai２００２３７，China）Abstract：N-methyl-４-nitroanilinewassubjectedtoasequentialchloroacetylation，nucleophilicsub-stitutionandcatalytichydrogenationsequenceachievingakeyintermediateN-（４-

4、aminophenyl）-N-methyl-２-（４-metrylpiperazin-１-yl）chloroacetamide（4）．６-Methoxycarbonyl-２-oxindole（8）waspre-paredfrom４-chlorine-３-nitrobenzoicacidviaafour-stepreactionofesterification，nucleophilicsubsti-tution，catalytichydrogenationandcyclization．Then，anotherkeyintermediate，methyl-

5、１-（acetyl）-３-[methoxy（phenyl）methylene]-２-oxoindoline-６-carboxylate（9）waspreparedbya“one-pot”processofcompound8inthepresenceoftriethylorthobenzoateandaceticanhydride．Nintedanibwithanover-allyieldof５７．２％wassynthesizedviaa“one-pot”processofsubstitutionof4with9andthendepro-１１３tecti

6、on．ThestructurewasconfirmedbyHNMR，CNMRandMS（ESI）．Keywords：N-methyl-４-nitroaniline；４-chlorine-３-nitrobenzoicacid；Nintedanib；idiopathicpulmo-naryfibrosis；tyrosinekinaseinhibitor；one-pot；drugsynthesis[１]尼达尼布（Nintedanib，10），化学名为（３Z）-２，（TKI），也是首个获得临床证据一致证实、可显３-二氢-３-【【【４-｛甲基[２-（４-甲基-１

7、-哌嗪基）乙酰著减少肺功能年下降率（减少幅度可达５０％），从[２－４]基]氨基｝苯基】氨基】苯亚甲基】-２-氧代-１H-吲哚-而延缓IPF疾病进展的、IPF靶向治疗的药物，６-甲酸甲酯，是勃林格殷格翰公司特别针对特发性可同时阻断血小板源性生长因子受体（PDGFRα，肺纤维化（IPF）而开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂β）、血管内皮生长因子受体（VEGFR１～３）和成纤收稿日期：２０１７-０２-０９；修订日期：２０１７-０７-１７基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１４７６０７４，２１６７６０８８）作者简介：赵菲熠（１９９１－），女，汉族，浙江舟山人，硕士

8、研究生，主要从事药物合成的研究。E-mail：feiyizhao１２３０＠１６３．com通信联