provigil(莫达非尼)的合成技术及合成工艺研究

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1、制药导论结课论文学院化工学院专业学号姓名班级2011年10月16日Provigil（莫达非尼）的合成技术及工艺研究【摘要】：Provigil(莫达非尼)作为一种新型的中枢神经兴奋药物，在临床上已有广泛应用。本篇论文总结了近年来发展的金属催化、微生物转化、离子液体促进及手性合成等有效新方法，并希望莫达非尼能够实现绿色化学合成。【关键词】：莫达非尼；合成技术及工艺；研究进展。1Provigil的基本信息1.1英文名：Modafinil（莫达非尼）别名：2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]-acetamide分子式：C15H15NO2

2、S分子量：273.35分子结构：生产公司：美国Cephalon公司药效类别：中枢兴奋药适应症：抑郁症患者；特发性嗜睡或发展性睡眠症。1.2销售情况如下表所示：年份20032004200520062007200820092010销售排名11388685454444330销售金额（千美元）282,273348,785496,944644,528744,625846,089883,339999,975增长率036.4%42.5%29.7%15.5%13.6%4.4%6.7%2Provigil药用机理及使用近况2.1莫达非尼(modafinil)，化学名为

3、2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酰胺，由美国Cephalon公司研发，1994年首次在法国上市，1999年美国FDA批准用于治疗发作性睡眠(narcolepsy)。本品为中枢α1受体激动剂，临床剂量下几乎没有周围神经的不良反应，不会对正常睡眠产生影响，同传统的中枢兴奋药咖啡因及苯丙胺类相比无明显不良反应及成瘾性。该药能提高正常人群的中枢兴奋性，口服该药后第1小时到第22小时的脑电图检测表明，反映警觉能力高低的α/θ值升高，偶发的微眠波几乎被完全抑制。该药的中枢兴奋作用与脑中抑制性递质酌-氨基丁酸（GA与BA）的减少有关，并受5-羟羟色胺（5-HT）和

4、去甲肾上腺素的调控。研究发现该药的中枢兴奋作用可能是通过增加谷氨酰胺合成酶，从而减少GA,BA的生成，并促进神经细胞解毒功能和能量代谢活动而起作用的。2.2莫达非尼在临床上已有广泛应用，主要用于治疗自发性嗜睡症和发作性睡眠症，也可用于治疗可卡因依赖引起的嗜睡，此外，对慢性精神分离症和抑郁症也有一定疗效。有研究表明，莫达非尼对治疗儿童注意力缺失多动症、帕金森病和抗癫痫等也有积极作用。虽然目前莫达非尼的作用机制还不十分明确，但由于该药物较其它临床兴奋药物副作用小，长期用药后突然停药不产生药物依赖或成瘾，具有良好的药效性及安全性，其市场前景十分广阔。20

5、04年国家药监局也批准了莫达非尼在我国的临床研究。目前我国已有仿制的原料、片剂、胶囊、分散片和口腔崩解片申报，湘北威尔曼制药有限公司仿制工作已经完成临床研究。3Provigil的合成技术及工艺3.1莫达非尼的最初合成路线以及存在的问题3.1.1法国Lafon公司最先报道的莫达非尼的合成方法是以二苯甲醇和硫脲为原料，首先得到二苯基巯基甲烷，再和氯乙酸反应得到二苯基巯基乙酸，后者发生氯化反应得到二苯基巯基乙酰氯，再经过胺化和氧化反应得到莫达非尼。总收率41%。1978年的合成路线：图1莫达非尼合成路线一1979年，Lafon公司报道了另一种合成路线(见

6、图2)图2莫达非尼合成路线二路线一：在过氧化氢存在的条件下，硫氧化的步骤难以控制，产物容易进一步氧化生成副产物砜。该副产物很难从莫达非尼中分离出来。路线二：该路线主要缺点是采用了有剧毒的硫酸二甲酯。3.2莫达非尼合成路线的研究进展因为以上两种路线均存在问题，因此众多研究者尝试了各种方法进行改进。根据期刊上的报道以及相关学术论文，将莫达非尼的合成路线改进情况总结如下：3.2.1过氧化氢氧化法：1999年，穆报春等报道了以二苯基甲基氯(9)和巯基乙酸乙酯为起始原料，经成醚，氨解，氧化3步反应得到莫达非尼，总收率41%(见图3)。与其他类似的合成路线相比

7、，此法步骤少，操作简便，不使用剧毒试剂，是合成莫达非尼较好的方法。图3莫达非尼合成路线三过氧化氢氧化法是目前合成莫达非尼最成熟的工艺之一，也是唯一实现商品化生产的工艺。然而由于氧化步骤难以控制，容易产生难以分离的副产物砜，能否找到更好的体系来避免砜的产生还有待深入研究。3.2.2金属催化法：金属催化因具有高活性、高选择性等优点，已经运用到有机合成的各个方面，并在某些领域表现出不可代替性，一直以来都是研究的热点。经研究者不断探索，金属催化也在莫达非尼合成中崭露头角，并随研究深入，可使用的金属催化剂种类不断增多，常见的如铁、钒、锰、锌和钛等均在莫达非尼

8、合成中得到使用。2008年，Cass研究小组在参考Thomas方法的基础上，从二苯甲醇(11)出发，在三氟乙酸(C2HF3