抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究论文

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1、摘要抗肿瘤药舒尼替尼是由Sugen公司和辉瑞公司开发的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。本论文主要涉及舒尼替尼的新合成路线设计，合成方案的实施和优化。本论文设计的舒尼替尼合成路线主要包括以下步骤：(1)以2一卤代-4-氟苯胺为原料，先后经氯乙酰氯酰化、亚磷酸三乙酯亲核取代两步反应制备乙酰苯胺膦酸酯；(2)以乙酰乙酸叔丁酯和肛17--二乙基乙二胺为原料，经Knorr吡咯环合成、2一位脱叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化等4步反应合成5一甲酰基吡

2、咯衍生物；(3)5一甲酰基吡咯衍生物与乙酰苯胺膦酸酯在KOH的作用下，经Horner-Emmons-Witig反应制备吡咯基丙烯酰胺化合物；(4)吡咯基丙烯酰胺化合物在Pd(OAc)：催化下，经过分子内的5-exo型环合反应得到目标产物一一舒尼替尼。本论文为舒尼替尼的工业化生产提供了新的合成方法与可行的工艺参数组合。关键词：抗肿瘤药物，舒尼替尼，Knorr吡咯环合成法，Vilsmeier甲酰化，Horner-Emmons-Wittig反应，过渡金属催化反应IIABSTRACTSunitinib(SUTENT)isa

3、noveltyrosinekinaseinhibitordevelopedbySUGENandPFIZER，whichtargetsbothvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)andplated—derivedgrowthfactor(PDGF)receptortyrosinekinases(RTKs)andhasbeenenteredtoclinicalasanantitumordrugforthetreatmentofcancers．Inthisthesis，anovelp

4、rotocolforthesynthesisofsunitinibwasdemonstratedbasedonthePd--catalyzedcyclizationofthesubstitutedacrylamideswithhighregio··selectivityaswellasstereo-selectivityingoodyield．Thesyntheticprocedureincluding：(1)theformationofthesubstitutedphosphonicaciddiethyleste

5、rsfrom2-halo--4·-fluoroanilinesviatheacylationwithchloro-acetylchloridefollowedbythenucleophilicsubstitutionwithP(OEt)3；(2)theassemblyofthe5-formyl--pyrrolesfrom3-oxo·-butyricacidtert·-butylesterbytheKnorrpyrrolesynthesis，decarbonation，andVilsmeierformylation；

6、(3)theHomer-Emmons-Wittigcondensationofthe2-formyl—pyrroleswiththesubstitutedphosphonicaciddiethylesterstoaffordtheacrylamidederivativesinthepresenceofKOH；(4)thePd(OAc)2一mediatedintramolecular5-exo—typeannulationreactionofthesubstitutedacrylamidestofurnishthet

7、argetproduct—sunitinib．Keywords：Anti-tumorDrug，Sunitinib，Knorrpyrrolesynthesis，Vilsmeierformylation，Homer-Emmons—Wittigcondensationreaction，Transitionalmetalcatalyzedreaction．III化合物谱图清单图3．3【(4-氟-2-碘代一苯氨基甲酰基)一甲基卜磷酸二乙酯(2-4-I)的1H-NMR谱图⋯37图3．4[(4-氟-2-碘代一苯氨基甲酰基)一甲基

8、卜磷酸二乙酯(2-4-1)的13C-NMR谱图．．38图3．5[(4-氟-2-溴代一苯氨基甲酰基)一甲基卜磷酸二乙酯(2-4-Br)的1H-NMR谱图．．39图3．6[(4-氟-2-溴代一苯氨基甲酰基)一甲基卜磷酸二乙酯(2-4-Br)的13C-NMR谱图．40图3．7[(4-氟-2-氯代一苯氨基甲酰基)一甲基卜磷酸二乙酯(2-4-C1)1H-NMR谱图⋯．