SNP与舒尼替尼(叶烈夫)

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1、SNP与舒尼替尼福建省立医院泌尿外科叶烈夫SNP之前言有的人吸烟喝酒却长寿，也有人自幼就病痛缠身；同一种治疗肿瘤的药物对一些人非常有效，对另一些人则完全无效。这是为什么？答案是他们基因组中存在的差异。这种差异很多表现为单个碱基上的变异，也就是单核苷酸的多态性（SNP）。人类基因组计划98.77%人和猩猩之间的相同DNA序列99.99%人和人之间的相同DNA序列何为SNP？singlenucleotidepolymorphismSNP（单核苷酸多态性）定义：同一物种不同个体基因组DNA的等位序列上单个核苷酸存在差别的现

2、象SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP与突变的关系多态性是一个群体概念,多态性指这个差异占群体的1%以上，否则就叫突变（小于1%）SNP是多态性中的一种,只是进一步限定了差异只是单碱基SNP一般来说,是全部体细胞一样的基因型（除开嵌合体）突变一般不是一个个体全部细胞的变化如果突变发生在生殖细胞,则可以遗传，

3、但是只要这个突变群没有达到总群体的1%，它就只是一个突变株/系。达到了1%就是多态性了SNP图解类型：SNP（>1%)内容：A/T为G/C所替代位点命名：rs××××××分型：（仅三种类型）GG型/GC型/CC型ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCGTCTTAAA母亲来源染色体ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCGGTCTTAAA母亲来源染色体ACGTGTCCGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCTACTTAAA母亲来源染色体患者1患者2患者3SNP三种不同的

4、类型GC型CC型GG型SNP与肿瘤与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌：rs1051730，rs8034191肺癌风险升高77%SNP与乳腺癌：BRCA1SNP与30%乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌：外显子634SNP与85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达RETcodon634，目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓：UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效？？？SNP与肿瘤与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌：rs1051730，rs8034191肺癌风险升高77

5、%SNP与乳腺癌：BRCA1SNP与30%乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌：外显子634SNP与85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达RETcodon634，目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓：UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效？？？SNP与舒尼替尼抗血管生成作用相关PDGFRVEGFRFGFREndothelialcell抑制肿瘤新生血管生成RETPDGFRCSF1Rc-KIT促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞增殖周期SunitinibTumorcellSunitini

6、bAdaptedfromBjornsti,Houghton.NatRevCancer2004抗血管生成双重抑制，对抗肿瘤抗细胞增殖两种不同的DNASNP决定血管内皮细胞对抗肿瘤药物的反应血管内皮细胞，正常基因组DNA决定，SNP肿瘤细胞，肿瘤细胞DNA决定，突变或易位等SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类SNP与不良反应相关药效类SNP与疗效相关SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类SNP与不良反应相关药效类SNP与疗效相关RCC中的VEGFSNPs：与舒尼替尼疗效的相关性刊号：LancetOncol2011;12:1

7、143–50；PublishedOnlineOctober18,2011SNP与舒尼替尼一线治疗进展期肾细胞癌患者的疗效和毒副反应的相关性分析2012年影响因子：17.764一项多中心、观察性、前瞻性研究（西班牙）9个基因的16个关键（SNP）多态性位点评价了SNP作为101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果VEGFR3rs307826与舒尼替尼AA型患者疾病进展风险下降72%50中位PFS：<5个月vs13个月左右AA型：约30%患者PFS超过40个月AG型：15月左右，所有患者出现疾病

8、进展AA型：83.1%AG型：16.9%舒尼替尼DCR：84%，巧合还是必然？？？VEGFR3rs307821与舒尼替尼GG型患者疾病进展风险下降70%SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类SNP与不良反应相关药效类SNP与疗效相关SNP与舒尼替尼不良反应CYP3A5rs776746与舒尼替尼不良反应GG型患者因不良反应而减量的风险下降73%CY