一种合成氢溴酸达菲那新的新方法.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第１０期，８５６～８５９ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．１０，８５６～８５９·制药技术·一种合成氢溴酸达菲那新的新方法１ａ１ｂ２*韩健，赖红，彭林（１．四川大学ａ．化学工程学院；ｂ．实验动物中心，四川成都６１００６５；２．中国科学院成都有机化学研究所，四川成都６１００４１）摘要：以（S）-N-ＢＯＣ-３-羟基吡咯烷为原料，依次经Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反应，酰胺化和脱保护反应，再与５-（２-氯乙基）-２，１３-二氢苯并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的氢溴酸达菲那新，其结构经Ｈ

2、ＮＭＲ，ＭＳ（ＥＳＩ）和元素分析确证，总收率约３５％。关键词：（S）-N-ＢＯＣ-３-羟基吡咯烷；氢溴酸达菲那新；药物合成；新方法中图分类号：Ｏ６２６．１；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．１０．１６３１２ANewMethodofSynthesizingDarifenacinHydrobromide１ａ１ｂ２*ＨＡＮＪｉａｎ，ＬＡＩＨｏｎｇ，ＰＥＮＧＬｉｎ（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；ｂ．ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ，１．Ｓｉｃ

3、ｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００６５，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｈｅｎｇｄｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ（S）-N-Ｂｏｃ-３-ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｂｙＭｉｔ-ｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｍｉｄａｔｉｏｎ，ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎｗｉｔｈ５-（２-ｃｈｌｏｒｏｅｔ

4、ｈｙｌ）-２，３-ｄｉ-ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎａｎｄｓａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ３５％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙ１ＨＮＭＲ，ＭＳ（ＥＳＩ）ａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Keywords：（S）-N-Ｂｏｃ-３-ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ；Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄ［３－５］膀胱过度活动症（ＯＡＢ）是一种以尿频、尿急达菲那新（5）的合成方法较多，主要以和急迫性尿失禁为主症状的疾病。目前用于治

5、疗R-吡咯烷醇为原料，经取代和保护反应后，与二苯ＯＡＢ的药物主要为抗胆碱能受体药物，这些药物乙腈反应制得关键中间体３-（S）-（＋）-（１-氰基-多为非选择性或低选择性药物，如托特罗定，奥昔１，１-二苯基甲基）四氢吡咯，再经酰胺化和与酒石［１］布宁等。它们在阻断膀胱逼尿肌上的Ｍ３受体酸盐反应制得３-（S）-（１-氨甲酰基-１，１-二苯基）时，也会阻断其他受体亚型（如影响认知功能的吡咯烷酒石酸盐，最后与５-（２-溴乙基）-２，３-二氢Ｍ１受体和影响心肌功能的Ｍ２受体），导致产生苯并呋喃反应和与氢溴酸成盐合成6。此外，也［６］很多不良反应。氢溴酸达菲那新（6

6、）是瑞士Ｎｏ-有文献报道以Ｌ-苹果酸为起始原料，经脱水，ｖａｒｔｉｓ公司研发的用于治疗尿频、尿急、尿失禁等还原磺酰化，再与二苯基乙腈反应，脱苄基制得关［２］膀胱活动过度症状的Ｍ３受体拮抗剂，于２００５键中间体３-（S）-（＋）-（１-氰基-１，１-二苯基甲基）年在德国首次上市。6的选择性比其他受体亚型四氢吡咯，再经类似前述方法合成6。现有合成高５９倍，不会影响认知功能和导致心血管不良反方法均存在路线较长，收率偏低，终产物难以纯化应，临床耐受性较好。等问题。收稿日期：２０１６-１２-１３；修订日期：２０１７-０６-２３作者简介：韩健（１９８２－），男，汉族

7、，四川乐山人，硕士，助理研究员，主要从事有机合成的研究。通信联系人：彭林，研究员，Ｅ-ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｌｉｎ＠ｃｉｏｃ．ａｃ．ｃｎ第１０期韩健等：一种合成氢溴酸达菲那新的新方法—８５７—Scheme1［３，４，７－１１］＋本文在文献方法的基础上，以（S）-N-ＭＳ（ＥＳＩ）m／z：３６３.３｛［Ｍ＋Ｈ］｝。ＢＯＣ-３-羟基吡咯烷（1）为原料，依次经Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（２）３-（S）-（－）-（１-氨甲酰基-１，１-二苯基反应，酰胺化和脱保护反应，再与５-（２-氯乙基）-甲基）-N-Ｂｏｃ-四氢吡咯（3）的合成２，３-二氢苯并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的

8、6，向三口瓶中加入水３６．２ｍＬ，搅拌下加入2１其结构经ＨＮＭＲ，ＭＳ（ＥＳＩ）