TMSCl促进的分子内亲核取代反应合成α-亚烷基-哌啶酮.pdf

《TMSCl促进的分子内亲核取代反应合成α-亚烷基-哌啶酮.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、２０１６年第２４卷合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６第７期，６０９～６１１ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．７，６０９～６１１·快递论文·ＴＭＳＣｌ促进的分子内亲核取代反应合成α-亚烷基-哌啶酮倡钟铮，密霞，秦树艳，冯卫生，孙德梅（河南中医药大学药学院，河南郑州４５００４６）摘要：以烯基碘代物为底物，丁基锂为锂代试剂，ＴＨＦ为溶剂，在ＴＭＳＣｌ促进下通过分子内亲核取代反应合成了１１３４个α-亚烷基-哌啶酮（2a～2d），其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ和ＨＲ-ＭＳ（ＥＳＩ）确证。在最优反应条件（1２ｍ

2、ｍｏｌ，n-ＢｕＬｉ２．４ｍｍｏｌ，ＴＭＳＣｌ３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ２０ｍＬ，于１７０℃反应１ｈ）下，2a～2d收率６８％～８４％。关键词：α-亚烷基-哌啶酮；分子内亲核取代反应；三甲基氯硅烷；合成中图分类号：Ｏ６２１．３文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１６．０７．１６１２２Synthesisof3-Alkylidene-piperidin-4-onesviaIntramolecularNucleophilicSubstitutionPromotedbyTMSCl倡ＺＨＯＮＧＺｈ

3、ｅｎｇ，ＭＩＸｉａ，ＱＩＮＳｈｕ-ｙａｎ，ＦＥＮＧＷｅｉ-ｓｈｅｎｇ，ＳＵＮＤｅ-ｍｅｉ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００４６，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｆｏｕｒ３-ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｏｎｅａｎａｌｏｇｕｅｓ（2a～2d）ｗｅｒｅｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙｃｈｌｏｒｏｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌ

4、ａｎｅ，ｕｓｉｎｇｖｉｎｙｌｉｏｄｉｄｅｓａｓｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ，n-ＢｕＬｉ１１３ａｓｌｉｔｈｉａｔｉｎｇｒｅａｇｅｎｔ，ａｎｄＴＨＦａｓｓｏｌｖｅｎｔ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＣＮＭＲａｎｄＨＲ-ＭＳ（ＥＳＩ）．Ｔｈｅｙｉｅｌｄｓｏｆ2a～2dｗｅｒｅ６８％～８４％ｕｎｄｅｒｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（1２ｍｍｏｌ，n-ＢｕＬｉ２．４ｍｍｏｌ，ＴＭＳＣｌ３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ２０ｍＬ，ｒｅａｃｔｉｏｎａｔ１７０℃ｆｏｒ１ｈ）．Keywords：３-ａｌｋ

5、ｙｌｉｄｅｎｅ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｏｎｅ；ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃａｃｙｌｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ；ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｍｅｔｈ-ｙｌｓｉｌａｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓα-亚烷基-哌啶酮结构是生物活性分子中的方法，通过ｎＯｅ效应测定确定亚烷基侧链的几何［１－３］常见结构，也是有机合成中的常用砌块。其构型在反应前后不受影响，具有立体专一性。底常见合成方法有Ｗｉｔｔｉｇ反应、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ物拓展试验中发现，该方法对于酯基旁不含有α-－Ｅｍｍｏｎｓ反应或Ｊｕｌｉａ反应等。这些方法由于对Ｈ的

6、底物能取得较高收率，但对于含有α-Ｈ的酯应的叶立德或亚砜中间体难以合成或反应性低而基，产物收率和底物转化率均较低。推测原因可［４－７］限制使用。催化或非催化的ａｌｄｏｌ-脱水反应能是烯基锂有碱性，将α-Ｈ夺取后，生成了烯醇虽然能获得环外双键，但双键的几何构型一般无型负离子可能干扰了反应并降低了转化率。法控制或只能得到E-式构型。特别对于非对称为了提高该方法的广泛适应性，本文以烯基［８－９］环酮来说，ａｌｄｏｌ缩合更是缺乏区域选择性。碘代物（1a～1d）为底物，通过在反应体系中加入［１０］本课题组曾经报道了采用烯基碘代物进硅试剂提高

7、羰基反应活性的策略对该方法予以改行碘-锂交换后，通过烯基锂对酯基进行分子内亲进，通过考察硅试剂种类、反应温度、时间、投料比核取代反应合成氮杂α-（芳）亚烷基-环酮的通用对反应的影响，获得最优反应条件为：1２ｍｍｏｌ，收稿日期：２０１６-０５-０５作者简介：钟铮（１９８０－），男，汉族，河南新乡人，博士，主要从事药物合成与合成方法学研究。Ｅ-ｍａｉｌ：ｓａｍ＿ｚｈｏｎｇ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ通信联系人：孙德梅，高级实验师，Ｔｅｌ．０３７１-６５６７６６５６—６１０—合成化学Ｖｏｌ．２４，２０１６n-ＢｕＬｉ２．４ｍｍｏｌ，三甲基氯硅烷（

8、ＴＭＳＣｌ）３ｍｍｏｌ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，J＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，ＴＨＦ２０ｍＬ，于－７８℃反应１ｈ。并利用改进后的J＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，J＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０１３方法合成了４个α-亚烷基-哌