碘催化双Mannich反应合成4-哌啶酮衍生物

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1、碘催化双Mannich反应合成4-哌啶酮衍生物陈楠贾晓东（西北师范大学化学化工学院）摘要：4-哌啶酮及其衍生物有着广泛的应用。本文主要研究了碘催化下的双Mannich反应合成4-哌啶酮衍生物的反应，以及在该反应中的空间效应和电子效应。关键词：碘催化；Mannich反应；4-哌啶酮引言哌啶酮是极其重要的哌啶衍生物，利用哌啶酮结构中的羰基及其邻位上亚甲基的活性可以引发许多有机反应，由此派生出许多实用的医药、农药和化工中间体。尤其是取代4-哌啶酮是制备各种生物碱和药物的重要合成中间体，其衍生物已经被发现具有抗抑郁、抗心律失常、抗血栓

2、形成、解痉挛、镇静和降低血胆固醇活性，最近又有人报道4-哌啶酮的衍生物具有抗癌活性。所以它的合成一直是化学家们研究的热点，1946年S.M.McElvain等人采用氨与丙烯酸甲酯加成、环合，最后脱羧的方法合成了4-哌啶酮，后来Baliah等人在Petrenko2Kritschenko等研究的基础上提出了2,6-二芳基-4-哌啶酮的合成方法[1]。但是此方法合成产率不太理想。如何来合成产率较好的4-哌啶酮天然骨架产物，是我们需要探讨的问题。Mannich反应作为碳碳键形成的经典方法，是有机合成的重要基本反应，它被广泛应用于天然产

3、物和药物产品的合成当中。Mannich反应的产物Mannich碱，即β-氨基羰基化合物，可以方便地转化为有用且有价值的衍生产品，包括β-氨基酸，氨基醇，氨基羰基，及其衍生物。而Mannich反应是一组分含活拨氢的化合物(酸性组分)与一组分胺(碱性组分)、一组分醛之间发生的缩合反应[2]。其中碱性组分通常用含有活泼氢原子的胺类化合物，仲胺、伯胺和氨都含有活泼氢原子，都能与甲醛和含有α-活泼氢的酮起缩合反应；而酸性组分通常用含有α-活泼氢的酮，在含α-活泼氢的不对称酮的Mannich反应中，缩合反应优先发生在有取代基的α-碳原子上

4、，这是由于多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻；醛组分除甲醛或多聚甲醛外，也可使用其它脂肪醛和芳香醛，如乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等[3]。此反应通常在室温下，在水、甲醇、乙醇或无水乙腈中进行。有时也用高沸点溶剂如丁醇、戊醇、异戊醇等。反应中常滴加少许酸(如盐酸)催化反应进行，抑制产物分解。但实验证明，太多的酸却阻碍反应的进行[4]。寻找一种高效，廉价的中性物质作为催化剂是我们需要解决的另一个问题。自从Cromwell[5]等把碘用于催化合成氮杂环丙烷以来，碘作为催化剂在有机合成中的重要作用，已引

5、起人们的极大关注。因为在众多的酸性催化剂中，质子酸催化有机反应具有副反应多、后处理工艺复杂、对反应设备腐蚀严重、对环境污染严重等缺点。而某些固体酸和Lewis酸催化剂具有原料难得、催化效率低、反应温度高等不足，因此有必要寻找价廉、高效、反应条件温和的催化剂。碘除被用作氧化剂外[6]，研究表明，它作为一种催化剂具有易得、高效、操作简单等优点[7]。由于碘为中性物质，所以它尤其适用于催化对酸敏感物质的化学反应[8]。鉴于此，我们把碘用于催化Mannich反应，提供了一种高效、方法简单且反应条件温和的合成方法。综合以上所述，我们可以

6、利用碘催化双Mannich反应的特点来合成4-哌啶酮天然骨架产物。为了方便有效我们将此反应用一锅法进行。实验部分1、实验步骤向50ml的圆底烧瓶中加入醛当量比为20%的催化剂碘，然后再按当量比为1:1.3:1.1*分别加入醛、胺、酮，迅速加入0.5ml的无水乙腈，搅拌溶解后加入醛当量比为0.4eq的无水硫酸镁，TCL跟踪观察记录反应时间，待反应完全后用乙酸乙酯和水体系萃取3次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥半小时，用石油醚/丙酮(20:1)进行色谱柱分离即为产品。*注：实验室已优化的最佳当量比2、无水乙腈溶剂处理向500ml乙

7、腈中加入2g五氧化二磷，加热回流6h后再蒸馏即为无水乙腈。结果与讨论1、结果利用一锅法通过碘催化双Mannich反应合成了4-哌啶酮天然骨架产物。主要对以下5个反应进行了研究。2、讨论反应1和2，3和4的产率可以看出位阻效应对反应有影响，位阻增大产率就会降低。因为从产物的结构看出，丁酮对产物位阻小于2-戊酮对产物的位阻，因此反应1和3的产率相对较高。就反应4和5而言，反应物中硝基苯甲醛的硝基位置对产物的影响有两种可能：①位阻效应，间位的硝基比对位的硝基对产物的位阻大；②硝基的拉电子效应，反应4和5相比较对硝基苯甲醛与丁胺形成的

8、亚胺碳氮双键亲电性较强，有利于产物的形成。综合得反应5的产率高。就反应2和5而言，主要受氰基和硝基拉电子效应的影响，氰基的拉电子效应小于硝基，所以对硝基苯甲醛与丁胺形成亚胺碳氮双键的亲电性较强，因此反应5的产率高。总之，在这一系列反应中，反应的产率主要受位阻和醛与丁胺形成的亚