新型含缩氨基硫脲结构的喹唑啉衍生物的合成及体外抗癌活性.pdf

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1、V01．35高等学校化学学报No．52014年5月CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES981～988doi：10．7503／cjcu20130837新型含缩氨基硫脲结构的喹唑啉衍生物的合成及体外抗癌活性刘海彬，吕萍，潘宁宁，艾丽梅，刘永祥(1．辽宁科技学院生物医药与化学工程学院，本溪117004；2．沈阳药科大学制药工程学院，沈阳110016)摘要以4，5．二甲氧基一2一氨基苯甲酸和醋酸甲脒为原料，经环化、氯化、胺化和缩合反应，合成了15个新的喹唑啉哌嗪缩氨基硫脲衍生物，其结构经HNMR，”CNMR，HRMS及元素分析确认．采用MTF法测试了

2、化合物6a一6o对表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人前列腺癌PC3的体外抗癌活性．结果表明，部分化合物表现出较强的抗癌活性，其中，化合物6a和6o对3种癌细胞的抗癌活性优于对照药拉帕替尼(Lapatinib)，略低于对照药阿霉素(ADM)．化合物6a和6o对MCF-7的Ic0值分别为6．97和6．99p~mol／L，对A549的Ic。值分别为5．15和3．11I~mo]／L，而对PC3的Ic50值分别为2．30和1．42I．Lmol／L．本文还初步探讨了化合物结构与抗癌活性之间的关系．关键词表皮生长因子受体(EGFR)；喹唑啉；缩氨基硫

3、脲；抗癌活性中图分类号0626．41文献标志码A许多喹唑啉化合物通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)及其它多个作用靶点，从而表现出抗癌¨、抗菌、抗真菌、抗炎和抗惊厥等多种药理作用．因此，有关喹唑啉类化合物的分子设计、合成及生物活性研究受到关注]．在喹唑啉类抗癌新药的研发过程中，以EGFR抑制剂的研究最为活跃¨“．EGFR是一种膜受体，在人类的多种恶性肿瘤中都有过度表达，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、直肠癌、神经胶质细胞瘤和胰腺癌等．研究表明，喹唑啉类化合物通过阻碍EGFR自动磷酸化和E

4、GF促进的细胞传导从而抑制EGFR过度表达，进而表现出抗癌活性．一些喹唑啉类EGFR抑制剂已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床治疗非小细胞肺癌和乳腺癌，如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)14]．另外，缩氨基硫脲化合物也具有抗癌、抗菌、抗结核和抗疟疾等生物活性¨，因此在药物分子设计中，缩氨基硫脲是一个有效的药效基团．为了寻找新的EGFR抑制剂，本文以4，5．二甲氧基-2一氨基苯甲酸为原料，经环化、氯化、胺基化和缩合反应，合成了15个含哌嗪的喹唑啉缩氨基硫脲化合物，通过HNMR，”CNMR，Ms及元素分析对其

5、结构进行了表征．以EGFR过度表达的人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人前列腺癌PC3细胞系为测试对象，采用M1Tr法测试了所合成的15个新化合物对3种细胞系的体外抗癌活性．1实验部分1．1仪器与试剂WRS．1B数字熔点仪(上海申光仪器仪表有限公司)；BrukerAvance500或BrukerAVII1600型核磁共振仪(TMS为内标)；FleetHPLC-MS质谱仪(赛默飞世尔科技有限公司)；MicromassGCTTOF高收稿日期：2013-08-29．基金项目：辽宁省高等学校优秀人才支持计划(批准号：LIQ2011130)、国家自然科学基金(批准号：21202103)

6、和辽宁省教育厅科研项目(批准号：L2010204)资助．联系人简介：刘海彬，女，博士，副教授，主要从事药物合成和金属有机化学方面的研究．E-mail：haibin0616@163．com982高等学校化学学报V01．35分辨质谱仪；VarioELⅢ元素分析仪(德国Elementar公司)．4，5一二甲氧基一2．氨基苯甲酸和醋酸甲眯(上海嘉辰化工有限公司，纯度98％)；Boc一哌嗪(北京中胜华腾有限公司)；阿霉素(山西普德药业有限公司)；拉帕替尼(百灵威公司)；所用试剂和溶剂均为分析纯．1．2实验过程化合物的合成路线如Scheme1和Scheme2所示．KOH，IPA，H，OlS

7、IR，CORRl＼HjSlNH2NH2’H20+(CH3)2SO4+CS2—H2N—N—c—sC}{3面一一／C—N—N—C—scR2Scheme1Synthesisofmethylhydrazino-dithiocarboxylateSchifbases2a—_2oOClH3COCOOHFom踟idjneacetate。HH3CO'w~N．旦兰：兰竺：!：!H3C0NH2EtOH，reflux，10hH3CO"~H，c0(2)HC1／MeOH，rt，12hS=C-NHNC—R2蹄Schem