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1、Y染色体微缺失检测迪安医学检验中心一、背景1全球不育夫妇占已婚夫妇10%-15%2其中男性原因占40%-50%3遗传因素占男性不育的30%410%~15%的特发性无精症存在Y染色体的微缺失二Y染色体微缺失相关基因Y染色体是最短的近端着丝粒染色体,是男性特有的染色体。1976年，Tiepolo和Zuifaidi首先提出Y染色体上有多个基因参与生精过程。多年研究，发现男性特有的Y染色体上面存在一个关键的与生育相关的因子的区域，称为AZF区。目前认为在AZF区上存在四个精子发生亚区（AZFa、AZFb、AZFc、AZFd），各亚区包含的位点在男性生殖细胞发育的不同
2、时期起着不同的作用，位点的缺失可致患者表现为少、弱精症或无精症从而引发不育。一般认为，Y染色体的近端缺失（涉及AZFa和AZFb），表现以唯支持细胞综合症为主的严重生精障碍，Y染色体的远端缺失（涉及AZFd和AZFc），可残留岛状的生精正常区域。对无精症患者中，对检查睾丸过小或睾丸活检仍无精子患者，一般不再行AZF基因检测。总之，开展染色体和AZF检测，可全面评价男性不育遗传缺陷，从而更好的解释发病原因，提供遗传咨询和指导临床诊疗。1996年将AZF区划分为3个区:AZFa、AZFb、AZFc。1999年研究发现在AZFb和AZFc间存在AZFd。研究发现,
3、在Y染色体AZFa、AZFb、AZFc3个区至少发现15个与精子发生相关的基因，AZFd区尚未发现相关基因。二Y染色体微缺失相关基因AZFa缺失的病人,主要表现为唯支持细胞综合征伴睾丸体积缩小,无精子生成AZFb缺失的病人主要表现为生精过程阻滞在精母细胞阶段,无精子生成AZFc区缺失病人表现多样化,会出现无精子症和少精子症的不同临床表现二Y染色体微缺失相关基因AZFa缺失患者33%为严重少精子,67%表现为无精子AZFb缺失患者9%轻度少精子,23%严重少精子,68%无精子AZFc缺失患者46%严重少精子,54%无精子二Y染色体微缺失相关基因AZFa-b缺失
4、患者50%严重少精子50%无精子AZFa-c缺失患者100%无精子AZFb-c缺失患者4%严重少精子,96%无精子二Y染色体微缺失相关基因AZFa缺失较为少见,占整个AZF缺失4.9%。整个AZFa区域缺失通常表现为SCOS,为绝对的无精子症。若患者为AZFa缺失,不建议做睾丸穿刺寻找精子进行卵细胞胞质内单精子注射，目前只能寻求供精人工授精技术来获得妊娠。二Y染色体微缺失相关基因AZFb缺失也不多见,占整个AZF缺失15.8%。缺失的典型睾丸组织学特征是精子成熟障碍,主要停滞在初级精母细胞阶段。但也有SCOS的报告，睾丸穿刺不能获得精子,因此,临床上也不建议
5、做睾丸穿刺。二Y染色体微缺失相关基因AZFc缺失是临床上最常见的AZF缺失类型,临床和睾丸组织学表型多种多样。一般说来,AZFc缺失患者尚存精子生成能力。AZFc缺失见于无精子症或严重少精子症患者,罕见情况下,也可以在自然状态下遗传给其男性后代在无精子症患者中,AZFc缺失者通过睾丸精子穿刺获得精子的机会比其他缺失类型大,同时可以从睾丸穿刺获得精子进行ICSI受孕,但这些患者的男性后代都将是AZFc缺失的携带者，建议在进行试管婴儿前,行遗传咨询。三AZF微缺失与其他不育因素AZF微缺失与隐睾症AZF微缺失与精索静脉曲张AZF微缺失与双侧输精管缺如AZF微缺失
6、与睾丸支持细胞AZF微缺失与生殖激素异常AZF微缺失与其他不育因素四Ｙ染色体微缺失的检测方法核型分析总体上来说操作繁琐、效率不高,尤其是难以检测出微小的染色体异常或变异。荧光原位杂交(Fluorescenceisituhybridization,FISH)虽然有更高的分辨率,但其检测的范围为20kb~5Mb,对于微小的染色体缺失也难以检测,且繁琐的实验操作与高昂的成本也限制了FISH技术在临床中的广泛应用。四Ｙ染色体微缺失的检测方法目前关于Ｙ染色体微缺失的检测方法最常用的是多重聚合酶链反应(ＰＣＲ)技术而检测的位点有很多但有研究表明ＳＹ８４ＳＹ１５２ＳＹ１２
7、７ＳＹ１４７ＳＹ２５４-ＤＡＺ和ＲＢＭＹ１这６个基因标志物能覆盖大部分已发现的微缺失其他的位点序列灵敏度比较低,当然不同种族间可能会有轻微的差异四Ｙ染色体微缺失的检测方法由于不同实验室采用PCR方法不同,导致实验结果各异。为提高诊断质量，欧洲男科协会(EAA)和欧洲分子遗传实验质控网(EMQN)在1999、2004年先后颁布了第1版和第2版Y染色体微缺失分子诊断指南，规范了检测微缺失时的Y染色体序列标签点(sequencetargetedsites，STS)与所采用的内外对照方法。四Ｙ染色体微缺失的检测方法选择位于Y染色体短臂(Yp)的睾丸决定基因(SRY
8、)和锌指蛋白基因(ZFX／ZFY)为对照。ZFX／Z
