质量风险管理在制药业的应用.ppt

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1、质量风险管理在制药业的应用华瑞制药徐林1质量风险管理历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式2ICHQ9质量风险管理以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应

2、用以保护病人为最终目的以科学为基础投入与风险级别相适应建立信任3质量风险管理的基本概念质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合质量风险管理在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程4启动质量风险管理过程风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程5质量风险管理的重要环节－风险评估风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能

3、的后果风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。6质量风险管理的重要环节－风险控制风险控制将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率

4、所采取的措施。7质量风险管理的重要环节－风险回顾风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程8质量风险管理工具非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制9FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效应分析）通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对生产过程的深入

5、了解FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来10质量风险管理的应用质量管理体系文件培训质量缺陷产品质量回顾变更控制持续改进/CAPA监管研发设备和设施物料管理生产及其计划实验室管理和稳定性研究包装材料和标签11质量管理体系－无菌保证体系无菌保证的两大潜在风险因素无菌保证工艺管理体系12F0、污染菌与无菌保证值的关系SAL＝F0/D–lgN0SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热

6、参数No：灭菌开始前的污染菌数13灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥314无菌保证缺陷的模式和原因产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产

7、环境生产时限无菌保证管理体系15复方氨基酸注射液无菌保证风险管理非正式的FMEA16灭菌工艺的风险评估氨基酸灭菌工艺121℃，F08-12风险因素：灭菌程序的F0值偏低缺陷后果：灭菌不彻底措施：设计与建造优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理水循环式旋转灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染验证热穿透标准8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透微生物挑战试验体现最差条件每天监测灭菌冷却水每3个月热交换器检漏17质量风险评价灭菌釜的设计和验证

8、可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6不会发生二次污染风险水平：可以接受灭菌工艺的风险评估18原材料和内包装材料的风险评估缺陷模式微生物质量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控缺陷的原因供应商质量保证不完善－污染不均匀常规取样检验不能保证发现缺陷19原材料和内包装材料的风险评估管理措施采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定