质量风险管理在工艺验证中的应用

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1、质量风险管理在工艺验证中的应用0引言质量风险管理的核心是保证药品安伞有效。通过质量风险管理在工艺验证生命周期屮的应用，从工艺设计阶段减少风险，再对工艺进行确认和持续确证，使产品质量稳定可靠，保证患者的用药安全，使验证更加系统、有效，进一步促进工艺的改进和提尚。持续工艺验证是对患者保护的一种策略。持续的工艺验证并不是增加药品生产质量的投入，而是让药企持续关注工艺，对工艺进行监控，通过搜集数据分析来进行工艺评估，从而避免不合格药品的产生。美国食品和药品监督管理局的《“工艺验证：一般原则与实践”指南（2011）》建议，工艺验证使用三阶段的生命周期方法，即工艺设计、工

2、艺确认和持续工艺确证。欧盟2014年2月发布的《人用药品与兽药生产质量管理规范指南》附录15关于“确认与验证”的草案也做出了重大变更，引入了工艺验证的生命周期的概念。在2014年6月，我国国家食品药品监督管理总局有关GMP附录《确认与验证》的第2次征求意见稿响应了欧盟的上述草案，加入了持续工艺确认的概念。各国的药政机构已经普遍接受了“生命周期”的概念，但对于大多数制药企业来说，药品己经生产了多年，无法再追溯工艺设计阶段的验证工作Y，因此更为关注的第2个阶段和第3阶段的验证要求。国际人用药品协调委员会1CHQ9把质量风险管理引入到制药质量体系中，为制药企业引入Y

3、科学管理和风险管理的理念，推动了各国要政法规的更新，在验证屮实施质量风险管理成为必然。现在国内制药企业通过新版GMP认证，已经将质量风险管理的理念应用到了第2个阶段的工艺验证中，然而，如何在第1个和第3个工艺验证阶段使用质量风险管理的方法，如何将3个阶段的工艺验证进行整合，是现在国内很多药企所闲惑的。具有敏锐意识的药企已经意识到应尽旱地将质量风险管理应用到工艺验证中，提前为中WGMP附录《确认与验证》的实施做好准备。质量风险管理应围绕患者安全及产品质量这个核心，为获取整个产品周期内的工艺知识及理解提供了有力工具。通过系统、科学、有效地实施质量风险管理，不仅能满

4、足药品管理的相关法规耍求，还能够加强工艺的稳定性，生产出可靠的、符合预期质量要求的药品，从而降低潜在的可能对患者造成的用药安全风险。1、质量风险管理在工艺设计阶段的应用每个生产工艺都始于研发，应用“质量源于设计”的思想，按照可能出现的风险确定严格的关键质量属性和工艺控制策略。在第1阶段，对系统或设备进行设计，并且对工艺参数进行测试。工艺开发的目标是确定商业化生产工艺，确保持续生产出安全、有效的产品，工艺设计阶段的主要成果就是为批生产及控制记录和工艺控制提供策略，以确保所生产的产品持续满足质量属性需求。而对于老产品，则只能对它们生产历史进行考察。工艺设计的第1步

5、是制定目标药品的质量概况（QTPP）。早期的风险评估有助于定义产品潜在关键质量属性以及这些属性可接受的范围，这些属性提供了工艺设计及优选S标。产品关键属性是一个连续体，并不是一个非是即否的问题。其风险评估分析通常使用“严重性与不确定性”，而不是通常的“严重性与发生可能性”。以关键质量属性评估为基础，执行有效的开发研宂（例如实验设计），可以加深对工艺理解，并估计工艺失效的可能性。通常情况下是通过设计来除去风险或通过工艺控制来降低风险。以实验为基础，定义关键工艺参数及其范围，以确保关键质量属性保持在合理范围内。然后，利用这些信息来更新风险评估，并最终确定关键质量属

6、性和商业化生产的关键工艺参数。控制策略为确保工艺控制以及每个批次符合这些关键工艺参数和关键质量属性提供了理论基础。开发通常仅仅是进行小规模的测试，而要想过渡到商业化生产则仍不可预知。对于小规模的研究，应比较原料、成分属性、设备与工艺参数，并可表明商业化产品生产的工艺预期。故障模式与影响分析（FMEA）、风险评级及筛选、决策树、石川阁等风险管理工具对评估风险潜在的不确定性及其对产品质量的影响有一定的作用。故障模式与影响分析可以帮助团队做出到到吋候理想决策，确定用什么样的控制策略来降低风险，还有助于团队了解可接受的但无法消除的剩余风险。2、质量风险管理在工艺确认阶

7、段的应用根据美国食品和药品监督管理局指南，第2阶段工艺确认是对工艺设计进行评价，进而确认工艺是否完善，是否适用于商业生产。在该评价中，质量风险管理具有关键作用，包括2个要素：设施、公用设施以及设备的确认和工艺性能确认，即包含了传统意义的系统和设备的验证以及工艺验证。第2阶段已经充分体现了系统和设备是成功实施工艺验证的基础。工艺的稳定可靠离不开设备的稳定和可靠。在执行公用设施与设备确认期间，质量风险管理可以用来协助区别关键性，并通过消除冗余或非增值测试来实现效率提升。在系统或设备确认期间，测试的范围和程度以及文件应当风险水平相适应。目前，很多企业对设备和系统的确

8、认采用的是国际制药工程协会第5卷“调试