高血糖对血管内皮功能影响的研究进展.pdf

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1、万方数据(’IIINESEJOt’RNAI，OFINTEGRATIVEMEDICINEONCARDIO一／CEREBROVASCUI．ARDISEASEJune2009V01．7No．6高血糖对血管内皮功能影响的研究进展孙丰雷中图分类号：R589文献标识码：A文章编号：1672—1349(2009106—0724—02葡萄糖及其代谢产物能影响多个细胞通路。从而影响m管内皮功能。往糖尿病患者中。高m糖直接或问接造成了血管内皮功能的异常。本文主要阐述糖基化终末产物(AGE)、多元醇通路活化、DAG—PKC通路的活化以及高血糖本身对内皮细胞功能的影响。1高血糖体外高浓度葡萄糖可上调人血管内皮细胞水孔

2、蛋白一1(AQP—1)的表达。其上调效应可能主要通过高渗透压作用介导u]。以体外培养人脐静脉内皮细胞为研究对象，分别测定波动性高浓度葡萄糖(5mmol／L或20mmol／l。)与恒定性高浓度葡萄糖(20mmol／I．)环境下内皮细胞合成的血管舒张岗子前列环素及一氧化氮的含最，同时观察培养液巾丙二醛含量的变化。结果显爪波动性高血糖较恒定性高血糖对血管内皮细胞具有更强的损伤效应心1。长期慢性的高血糖可以导致血管结构和功能的改变．短期的高血糖也可对m管产生长期的影响。这就是“高J『}l糖记忆现象”。有学者认为．这一现象与高I『fL糖对血管基底膜的影响有关。研究显示，高精培养可通过增加mI管内皮细胞通

3、透性升高基底膜成纤维细胞生长网子一2的水平“。非糖尿病患者的内皮细胞经高糖培养爵细胞牛长受到抑制，细胞问黏附分子一1(ICAM一1)和E一选择素表达增加。糖尿病患者的内皮细胞经葡萄糖培养后，细胞牛长减少5％～10％，血管内皮细胞黏附分F一1(VCAM一1)表达增加10％～20％，单核细胞趋化蛋内1(M【：P一1)释放增加40％～70％，而ICAM—l，E一选择素、白介素一6(IL一6)和白介素一8(IL一8)的表达和释放没有明显变化“j。葡萄糖浓度增高可通过SIRTl介导下调内皮祖细胞的数量。1。在高糖环境下，成纤维细胞生长岗子一2可促进肿瘤坏死因子a(TNF—a)诱导的动脉内皮细胞的凋亡ml

4、。高糖环境尚可通过凋亡信号调节激酶1(ASKl)信号通路的激活促进内皮细胞凋产。同时增加组织型纤溶酶原抑制物(PAI一1)的表达[7]。2糖基化终末产物糖尿病状态时10L清升高的糖基化终末产物在糖尿病I仃L管并发症中发挥了非常重要的作用～8‘”。非糖尿病动物注射AGE可复制与糖尿病IlⅡ管病变相似的病理学异常一”一，抑制AGE形成可部分阻Il：糖尿病动物的病理改变。AGE受体(RAGE)在糖尿病内皮细胞功能异常和动脉粥样硬化发展巾扮演r重要角色’1“。RAGE属丁免疫球蛋白超家族．能在包括内皮细胞和平滑肌细胞的m管细胞f：表达”-，沣射RAGE可引起血管通透一降增高．这一点与糖尿病时很相似，而

5、且uf被可溶性RAGE(sRAGE)巾和”一。AGEs自二使人脐静脉内皮细胞V【’AM一1表达增加和黏附功能增强，翼机制足部分通过增加细胞内蛋白激酶C(PKC)的活性实现的’”。AGEs能促进体外培养的Miiller细胞异常增殖、抑制牛视网膜血管内皮细胞(BREC)表达紧密连接蛋白[1“。3多元醇通路活化多元醇通路包含酉筝糖还原酶(AR)和llJ椠醇脱氧酶(SD)。高血糖能增强醛糖还原酶的活性并使葡萄糖向山梨醇的还原增加，然后再经山梨醇脱氢酶氧化作用产生果糖。多元醇通路异常可通过多种途径造成血管损坏。高浓度葡萄糖能引起内皮细胞功能改变。其机制可能是高浓度葡萄糖能增强醛糖还原酶基因的转录并提高其

6、活性，而活化多元醇通路¨”。将人脐静脉内皮细胞(HUⅥ℃s)分别在浓度为5．5mrml／L和28．0mmol／l。的葡萄糖介质中进行孵育，结果高浓度葡萄糖孵育的内皮细胞DNA碎片含量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一羟基脱氧鸟苷(8一OhdG)水平明显高于低浓度培养者，上述指标在500mg／mI，甘露醇培养的内皮细胞未见明显升高。高糖培养的内皮细胞内山梨醇含量也明显高于低糖培养者。醛糖还原酶搠I制剂SNK一860可剂量依赖性地降低高糖培养的脐静脉内皮细胞内山梨醇的含量，并可同时降低DNA碎片禽量、半胱氨酸蛋白酶一3活性和8一OhdG含量。研究提示，高浓度葡萄糖所导致的内皮细胞功能损害可能是多元醇通

7、路活化和氧化应激增强所介导的一“]。4DAG—PKC通路活化PKC属于丝氨酸一苏氨酸激酶家族，在激索和细胞网子的跨细胞信号转导巾具有重要作用。高血糖症引起的PKC活化具有组织选择性，在糖尿病动物的视网膜、主动脉，心脏和肾小球均有发现，而在大脑和周嗣神经中未发现。在PKC的多种同型异构体中，PKC—B和艿在糖尿病大鼠的心脏和主动脉Ll7j及高糖培养的主动脉SMCsr18]上优先激活。PKC的活性依赖