micrornas对血管内皮细胞衰老及血管功能影响的研究

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1、万方数据北京协和医学院中国医学科学院硕士学位论文levelf．尸>0．05)．However,IGFlRwassurprisinglyup—regulatedbymiR-181bunderhypoxiacondition(仁0．005)．ConelusionInourstudy,miR-216ainducedaprematuresenescent-likephenptype．Moreover,miR-216acarlenhanceadhesionabilitiesandinhibitedproliferationandmigrationofendothelialcells．MiR-2l

2、6amayaffectendothelialfunctionbyinhibitingSMAD7expression．MiR-18lbCaninhibitproliferationandmigraionofendothelialcells．andtherolewasassociatedwithup-regulationoftheangiogenesis·reinedIGF1Rgeneunderhypoxiacondition，ofwhichmechanismsneedafurtherstudy．KeywordsMicroRNA-216a；MicroRNA-181b；Cellsenesce

3、nce；Endothelialfunction；SMAD7；IGFlR5万方数据北京协和医学院中国医学科学院硕士学位论文．1上．．．L日Ⅱ吾近年来，动脉粥样硬化及其心血管并发症已成为威胁人类健康，尤其是发展中国家人群健康的首要因素。我国2013年心血管病报告显示，心血管病死亡占总死亡原因的首位，每年约350万人死于心血管病。我国心血管病危险因素流行趋势明显，导致心血管病的发病人数持续增加，而今后lO年心血管病患病人数仍将快速增长【l】。因此，研究心血管疾病的发病机制，并对其进行防治己成为亟待解决的问题。年龄是心血管疾病的独立危险因素，伴随着年龄的增加，机体内会发生很多年龄相关的功能和结

4、构改变，其中内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发生发展的起始阶段12】。危险因素诱导的内皮细胞早衰和内皮细胞自身出现的复制性衰老都被认为是导致内皮功能异常的重要因素[3]。并且已有研究表明，在人类动脉粥样硬化斑块处的血管内皮细胞表现出衰老表型【4】，进一步揭露内皮细胞衰老在动脉粥样硬化的病理过程中发挥重要作用。近年来，人们已经发现很多能够调控细胞衰老的具体和通路。例如，SIRTl相关的信号通路能够调控内皮细胞衰老，通过去乙酰化抑制SIRTl的表达，将导致血管内皮细胞中p53的乙酰化程度增加、PAl—J表达增加、eNOS活性降低。从而诱导内皮细胞产生衰老表型，包括细胞形态变扁平、膨大，SA．13

5、．gal活性增加，出现生长抑制[5]。MicroRNAs作为一种新兴的调控分子，目前在心血管系统中的研究，多集中于心肌肥厚【61、心力衰竭[7】及心律失常[8]领域，而在内皮细胞衰老相关的心血管疾病中的研究则相对较少。MicroRNAs(miRNAs)是一类高度保守的单链非编码RNA，长度大约为20～26个核苷酸，在真核细胞中调节基因的表达。mi砌蛆S大多数来源于编码基因的内含子或非编码基因，少部分来源于编码基因的外显子。成熟的miRNA与靶基因mRNA的3’非编码区(untranslatedregion，UTR)结合，通过促进靶基因mRNA的降解或抑制靶基因mRNA的翻译，在转录后水

6、平负性调控靶基因的表达。目前已发现，参与内皮细胞衰老引起的相关心血管疾病的调节过程当中的miRNAs，包括miR0217、miR．34a、miR．146a等【9‘11】。Menghini等【9】比较年轻和衰老内皮细胞的miRNAs表达谱，发现miR-216a和miR．181b在衰老内皮细胞中的表达显著上调，但发挥何种作用仍不清楚。本论文将针对miR．216a和miR．181b这两种miRNAs在内皮细胞的调节作用分别进行研究。(一)MiR．216a在衰老的血管内皮细胞中表达上调，但我们并不能确定miR-216a表达上调与血管内皮细胞衰老的因果关系。因此，我们将建立稳定高表达万方数据北京

7、协和医学院中国医学科学院硕士学位论文miR-216a的血管内皮细胞系，并研究miR-216a对血管内皮细胞功能的影响，为揭示miRNAs在血管内皮细胞衰老相关的心血管疾病中的调控作用提供依据。我们为了进一步阐明miR-216a的作用机制，通过生物信息学预测发现，SMAD7(mothersagainstdecapentaplegichomol097)可能是miR-216a的靶基因。且已有报道SMAD7在人类肝癌细胞中可以被miR-216a抑制，调