浅谈药品注册中HPLC法测定原料药有关物质的问题

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1、浅谈药品注册中HPLC法测定原料药有关物质的问题赵慧玲（国家食品药品监替管理局药品审评中心，北京100038）摘要:本文分析了在原料药申报中采用HPLC方法测定有关物质存在的问题；简述了药品注册中有关物质测定方法的建立及质ttt控制的几点建议。关口词:原料药;有关物质;药品注册;HPLC；分离度中图分类号:R917文献标识码：A文章编号：0254・1793（2007）06-0947・02DiscussiononHPLCdeterminationofrelatedsubstancesofdrugsubstancesforregistrationZHAO

2、Hui-lin(CenterforDrugEvaluationStateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)Abstract：ThispaperbrieflyseveralsuggestionsfordurgqualitycontrolindrugregistrationandanalyzedtheproblemsofHPLCdeterminationofrelatedsubstancesindrugsubstancetoreporttoahigherauthority.Keywords:dr

3、ugsubstance；relatedsubstances；drugregistration；HPLC；resolution笔者审评原料药有关物质检査方法中发现，大多数申请人都能认识到控制原料药有关物质的重要性，而且愈来愈多申请人首选灵敏度高的HPLC方法。但自行建立HPLC方法考察原料药中存在的有关物质时，总是片面认为样品通过了破坏性试验和1%自身对照法后的系统适用性试验就符合了要求。因此，忽视对主成分中杂质产生原因的分析;忽视主成分和可能产生的杂质分离度的问题;忽视仪器的检测灵敏度的分析;忽略色谱柱（柱效）的选择、流动相及比例的选择、检测波长的选

4、择。1原料药有关物质HPLC方法建立应关注的问题1.1原料药杂质的来源根据原料药合成的工艺及原料药自身的理化性质，其杂质一般来源于起始物、副产物、合成的中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等⑴。按其杂质的理化性质一般分为3类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。本文仅涉及有机杂质。原料药中的有机杂质一般分为2类:工艺杂质和降解产物杂质。由于检査原料药中有关物质是控制其质量的重要手段，也直接关系到药品的安全有效，因此对原材料引起的杂质及可能的降解产物进行科学的、合理的、可行的评估非常重要。1.2与工艺和药品的稳定程度相结合⑵合理的分析方法的建立首要问题应是

5、围绕主成分和杂质的分离度和选择检测波长进行。对于原料药的生产企业来讲，在杂质可获得的情况下，由于可以通过工艺得到中间体、副产物，在方法建立初始，首先应该将可能的中间体和副产物作为已知杂质对待，进行色谱条件优化的研究（包括专属性、柱效、流动相、波长和分离度等系统适应性试验）。根据研究结果,解决专属性和检测方法问题。对原料药采用破坏性试验的方法考察降解产物的做法是片面的。由于降解产物的量较小,如果选择的方法不好，比如，柱效低、波长选择不合理、流动相组成比例不合适，即使有降解产物，也可能达不到有效的灵敏度和有效的分离。1.3杂质种类的评估根据中间体和副产物

6、的安全性和工艺得到的难易程度决定是否固定为已知杂质。如果工艺中的杂质存在安全隐患，即便工艺分离十分困难,也应专门合成,使之成为杂质对照品,采用已知杂质外标法控制药品的质量。如果杂质经研究比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法;或采用杂质相对保留时间加上自身对照方法。如果工艺中难以得到杂质（在原料合成中确实得不到中间体和副产物），对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已梢制过的样品，确定粗品中各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长，以及杂质的响应值。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。目

7、前国内多采用此种方法，但这是研发和审评中应当慎用的方法。上述方法均有好的分离度和响应值（灵敏度）作保证。如果再加上破坏性试验考察降解产物，其方法就更加完整和适用。其制剂也就可以采用自身对照方法或面积归一化法控制降解杂质。2药品注册中有关物质测定存在的问题2.1缺乏国外同品种质量标准的调研在有关物质检测方法建立时，申请人常常仅参照国内标准收载的相关品种的有关物质方法制定标准。例如，在审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质的过程中发现,申请人常参照《中国药典》收载的核黄素磷酸钠及注射液标准项目进行。从一些申请人提供的HPLC分离图谱分析，其杂质数目和数量很

8、少。但如果采用了欧洲和英国药典收载的核黄素磷酸钠的有关物质检査方法，杂质的数目和数量就有了明显增加。欧洲和英