氟伐他汀的研究进展

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1、氟伐他汀的研究进展【摘要】氟伐他汀(fluvastatin)是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在药动学和药效学方面都有一定的特点，临床疗效好，不良反应少，是一种优良的降血脂药。本文对该约的约代动力学、夯理作用、药物相互作用、药物不良反应、药物剂型和分析方法等方面进行综述。【关键词】氟伐他汀；药代动力学；药理作用；药物相互作用；药物不良反应氟伐他汀(fluvastatin)是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为瓮甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3,5-二轻戊酸。与已上市的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀

2、相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药：1化学结构与牛物活性氟伐他汀的结构与其他他汀类的药物有着明显的不同，是以氟苯取代臥味环的甲疑戊酸内酯的衍生物(结构式见图1)。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性。与霉菌代谢产物不同，化学合成的氨伐他汀为消旋体，存在同等数量的强活性和弱活性对映体，前者抑制HMGCoA还原酶的活性是后者的30余倍。2药代动力学与以往的HMG-C0A还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出來，而是全合成的产品，因此具冇以下几个特点：①只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的

3、不良反应小；②半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；③亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应［1］。2.1吸收健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)o若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20ml或40ml后，1h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为:140和365ng/mlo无论是晚餐时服夯还是餐后4h后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，英绝对生物利用度为24%o氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40ml加倍至80ml毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50%02.2分布表观分布容积(V

4、z/f)为330Lo超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血夯浓度无关。2.3代谢2.3.1氟伐他汀的体内代谢氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是0氧化，口引味坏5、6位的拜化和1位异丙基的丢失。循环血液屮的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N-去异丙基-内•酸代谢物。轻化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环。2.3・2氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢细胞色索P450(cytochromeP450,CYP),又称混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase)和单加氧酶(monooxygenase),是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一

5、。细胞色素P450主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物(包括药物和毒物)的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系,是药物代谢的第一相酶,因而又称为药物代谢酶。CYP催化外源物的代谢具有范闱广、专一性差、结构无别大、个体差异大、催化底物冇交叉重叠性以及易受诱导和抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。据文献报道，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被CYP2C9亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位轻化产物和N-去异丙基产物[2](结构见图2)；CYP1A1,CYP3A4,CYP2C8,

6、CYP2D6也参与代谢氟伐他汀钠，但只能产生一种代谢产物，即5位耗化产物[3]o2.4消除健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活性出现在尿中，93%在粪便中，在休内与氟伐他汀的311只占不到总量的2%o计算出人类血浆清除率(CL/f)为(1.8土0.81)/mine服用40ng/d的稳态血浆浓度位显示蓄积效应。口服40mg后半衰期为(2.3±0.9)h02.5特殊情况下的药代动力学由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前冇显著的牛物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。3夯理作用3.1抑制HMG-C0A述原酶氟伐他

7、汀通过竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关系酶-HMG-C0A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase),使肝脏合成胆固醇受到抑制，明显降低血浆低密度脂蛋白(LDL)水平。其调脂作用是由于：①与I1MG-COA还原酶特异性结合药物本身作用强度大；②药物与肝脏组织有高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。3.2在预防心血管疾病中的作用3.2.1改善内皮功能内皮细胞