氟伐他汀钠缓释片的研制

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1、论文作者签指导教师签论文评阅人1：霍蒯幽》评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：答辩日期：乃4生弓月l旦StudiesonFluvastatinSodiU／／1SustainedTabletsAuthor’Ssignature：Supervisor’Ssignature：Thesisreviewerl：Thesisreviewer2-Thesisreviewer3：Thesisreviewer4：Thesisreviewer5：Chair：(Committe

2、eoforaldefence)Committeeman1：Committeeman2：Committeeman3：Committeeman4：Committeeman5：Dateoforaldefence：December21，2011浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的

3、任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：蝴期：砷年弓月寸学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)导师签名：签字日期：，月厶馄和年访1浙江大学硕士学位论文摘要氟伐他汀(Fluvastatin)是第一个全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG．CoA

4、)还原酶抑制剂，为水溶性、酸性的降血脂药，临床用于降低原发性高胆固醇血症和原发性混合血脂异常(FredricksontypesIIaandIIb)病人的胆固醇及甘油三酯水平，并用于降低CHD病人冠状动脉粥样硬化进程和作为CHD病人二级预防治疗以降低需要冠状动脉血运重建程序的风险。氟伐他汀虽然与洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀类似，但氟伐他汀半衰期更短、代谢产物不具有活性、蛋白结合率更高，且渗入CSF的量更少。普通胶囊剂常用剂量为每日服药两次，从而造成血药浓度的波动、增加不良反应。因此，有必要制成缓控释制剂。本文以羟丙甲

5、基纤维素(HPMC)为凝胶骨架材料，结合其他辅料，制备了日服一次的氟伐他汀钠缓释片。参考有关文献，建立了高效液相色谱法，用于氟伐他汀钠缓释片的释度度、有关物质、含量和Beagle犬血药浓度的检测。以上方法经方法学验证，具有准确可靠，方便快捷等优点，较好地满足了本研究中的各项分析要求。在本品处方前研究中，测定了氟伐他汀钠在不同介质中的溶解度和进行了吸湿性研究，稳定性研究结果，氟伐他汀钠对光、湿、热均较为敏感。对缓释片的处方进行了四种辅料三种水平的正交设计研究以优化处方，并对各种HPMC型号、压力大小以及释放条件对氟伐

6、他汀钠缓释片的10小时内的释放度的影响进行了研究。稳定性试验结果显示所研发的氟伐他汀钠缓释片具有良好的稳定性。以上市的原研厂美国诺华公司生产的来适可圆缓释片为对照，进行了本品的Beagle犬体内药代动力学研究。建立了高效液相色谱法，测定了氟伐他汀的血药浓度。药代动力学参数表明所研发的氟伐他汀钠缓释片和对照药Cmax分别为5379．04-3580．7ngml‘1和3683．2±1389．6ngml-1AUC(0．t)分别为16105．3+__9891．7ng．h．mlJ和13424．34-4541．1ng．h．ml一

7、。相对生物利用度为119．97％。根据C。嗽、AUC统计结果，考虑到本品个体差异，可认为自制氟伐他汀钠缓释片与参比制剂浙江大学硕士学位论文摘要生物等效。关键词：氟伐他汀，羟丙甲基纤维素(HPMC)，缓释片，药物动力学浙江大学硕士学位论文AbstractFluvastatin，thefirstsyntheticHMG—CoAreductaseinhibitor,isahydrophilic，acidic，antilipemicagentusedtolowercholesterolandtriglycerideleve

8、lsassociatedwithprimaryhypercholesterolemiaandmixeddyslipidemia(FredricksontypesIIaandIIb)，toslowtheprogressionofcoronaryatherosclerosisinpatientswithCHDandassecondarypreventionthe