GLP-1类似物在糖尿病中的应用

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1、2型糖尿病治疗的新靶点－肠促胰岛素及类似物静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄

2、食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.肠促胰岛素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的

3、葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱0204

4、06080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常2型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄

5、糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病中GLP-1较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(

6、pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十

7、二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.Diab

8、etesC