胰岛素在糖尿病中的应用-讲座

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1、胰岛素在糖尿病中的应用福建省立医院内分泌科黄惠彬2009年9月主要内容胰岛素结构及生理作用胰岛素种类及药代动力学胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗方法及给药模式胰岛素的起始剂量及调整原则胰岛素治疗注意事项胰岛素注射方法胰岛素治疗不良反应及防治胰岛素的分子结构结晶牛胰岛素的平面结构示意图由A,B两条多肽链构成，含51个氨基酸，分子量6000胰岛素的生理作用由肝肾降解，半衰期5分钟通过与肝脏，脂肪，肌肉等靶组织的细胞膜受体结合后发挥效应。主要作用是增加葡萄糖的穿膜转运，促进葡萄糖的摄取，促进葡萄糖在细胞内的

2、氧化或糖原合成，抑制糖异生，减少酮体生成与生长激素有协同作用，促进生长，促进钾向细胞内转移，并有水钠潴留作用主要内容胰岛素结构及生理作用胰岛素种类及药代动力学胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗方法及给药模式胰岛素的起始剂量及调整原则胰岛素治疗注意事项胰岛素注射方法胰岛素治疗不良反应及防治胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素--Banting和Best1926年重结晶胰岛素--重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年PZI--与鱼精蛋

3、白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH--N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者胰岛素的历史1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素--离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素--化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素--基因重组(rDNA)1992年胰岛素类似物--短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)--长效类似物：NN304胰岛素种类按来源分：动物胰岛素（牛

4、/猪），半合成人胰岛素，人胰岛素（重组）,人胰岛素类似物按纯度分类：包括普通胰岛素（结晶胰岛素）、单峰胰岛素及单组分胰岛素（高纯度胰岛素）。主要杂质为胰岛素原（2％－3％）按起效时间分：超短效，短效，中效，长效，混合药用胰岛素与内生胰岛素动物胰岛素的成分从动物胰腺提取的胰岛素经凝胶过滤处理，得到3个峰，A峰B峰共占5%，含胰高糖素，胰多肽，胰岛素聚合体，胰岛素原及其中间产物，是致敏性和抗原性的主要来源。C峰共占95%，主要为胰岛素及微量分子量相近的物质。不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIe

5、ValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸脯

6、氨酸人胰岛素的开发1978年Goeddel基因重组技术－A链B链化学方法－A链B链通过二硫键结合成人胰岛素1981年Markussen化学方法－将猪胰岛素B30的丙氨酸置换成苏氨酸得到半合成人胰岛素1986年Frank基因重组技术－胰岛素原酶切技术－切除C肽得到人胰岛素■目前常用的人胰岛素有：诺和灵RNU30R50R优泌林RNU70/3050/50人胰岛素的优点生物活性增强免疫原性降低很少出现脂肪萎缩人胰岛素类似物■既非动物胰岛素，也非人类胰岛素，而是一类人胰岛素的突变体，具有胰岛素活性物质（一）

7、超短效人胰岛素类似物：呈单体不易聚合，吸收加快，达到高峰的时间也缩短了60％。作用时相更接近生理状态。A1992年美国礼来公司基因重组技术将B链的29位赖氨酸(Lys)与28位的脯氨酸(Pro)位置互换，使其先后顺序由Pro-Lys变为Lys-Pro,简称Lyspro。B19？年丹麦诺和诺德公司化学方法将B链28位的脯氨酸换成天门冬氨酸，简称NovoRapid（诺和锐）（二）长效人胰岛素类似物（来得时等）半衰期延长，无明显吸收峰值，作用平稳■潜在的致癌作用：例如ＡspB10，Ｈis被Ａsp取代后虽

8、然胰岛素活性提高了，但其促有丝分裂活性亦大大提高，有致癌可能性。ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐TM诺和锐TM人胰岛素诺和锐六聚体单聚体胰岛素的药代动力学（以诺和灵为例