胰腺癌靶向治疗药物研究进展及展望

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1、胰腺癌靶向治疗药物最新研究进展及展望高嵩陈震I'"a.复旦大学附属肿痫医院中西医结合科，上海200032;2.复旦大学上海医学院肿瘤学学系，上海200032）摘要：目的对近来胰腺癌靶向治疗药物的分子生物学特性和临床试验的结果进行概述，为其开发及临床应用提供参考。方法通过PUBMED、万方等权威数据库，检索国内外大量文献，较全面地阐述近年来胰腺癌靶向药物临床试验的现状以及发展趋势。结果与结论靶向药物与吉西他滨联合对照的临床试验结果虽然优势微弱或并不理想，但随着分子生物学研究的不断深入和更多的与胰腺癌发生、发展相关的信号通路、靶点的出现，多靶点的靶向治疗药物将

2、有更广阔的发展前景并将得到广泛应用。关键词：胰腺癌；分子生物学；靶向药物;研究进展doi:10.11669/cpj.2013.10.003中图分类号:R979.1文献标志码:A文章编号：1001-24942013）10-0763-05胰腺癌绘常见恶性肿瘤之一,2010年美国预计新增胰腺癌患者43140例，同年将有36800例患者死于此症,在因肿瘤致死疾患中居第4位⑴o我国胰腺癌发病率近20年增长了4倍。胰腺癌总体5年生存率低于5%rao以吉西他滨为基础的化疗虽为标准化疗方案,但在改善症状和延长生存方面仅有微弱优势。随着对.胰腺癌分子病理认识的深入，研究发现

3、每个胰腺癌发病过程中平均有63个基因改变,每组基因改变核心序列有12个细胞信号通路和调控过程⑶，这为胰服癌靶向治疗提供了多种可能的靶点选择。近儿年的研究集中于细胞信号转导过程的分子靶向药物,笔者介绍近年来在胰腺癌靶向治疗方面的新进展。1针对表皮生长因子受体EGFR）信号通路的靶向治疗EGFR,乂称ErbB-1/HER!,是ErbB家族的一员，EGFR家族其在多种上皮细胞来源的肿瘤中过表达。针对胰腺癌EGFR的靶向治疗药物可摇•其作用靶点分为两类：一类是与卜：（；FR细胞外部分特异结合的单克隆抗体，如西妥昔单抗；另一类是小分子酪氨酸激酹抑制剂，口前常用的是厄

4、洛替尼和吉非替尼。1.1单克隆抗体MAb）MAb为EGFR的单克隆抗体，其作用于受体的胞外区以阻断与配体的结合，进而阻断下游信号转导，代表性的药物包括西妥昔单抗Cetuximab）、马妥珠单抗Oudiizumab）等。1・1・1西妥昔单抗C225）西妥昔单抗是一种特异性阻断EGFK的嵌合型仗（；1单克隆抗体，以高亲和力与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活并诱导EGFR的内乔。细胞学和临床前期研究已证实，其有良好的抗肿瘤活性，但临床研究显示其与化疗联合治疗胰腺癌的疗效并不理想。目前也有探索西妥昔单抗联合双药治疗转移性胰腺癌的效果，M.D.An

5、dean肿瘤中心进行的NCT338039研究⑷证实,在吉西他滨联合奥沙利钠方案的基础上增加西妥昔单抗未明显增加待副反应，但也未能改善病人的生存期。作者简介:高嵩，男，硕士研究生研究方向:胰腺癌的中西医结合治疗中医证型研究Tel:021）64175590E-mail:czl20@smmail.cn中国药学杂志2（）】3年5月第48卷第1（）期S0205是目前一项关于靶向抑制EGFR通路的规模最大的IU期临床研究，结果显示,吉西他滨联合西妥昔单抗未能改善晩期胰腺癌的生活质量国。这项结果为西妥昔单抗在晚期胰腺癌屮的应用带来了困难。有研究者分析，高达90%的胰腺癌

6、伴K^as突变，这可能是抗EGFR治疗的阴性预测指标。1.1.2曲妥珠单抗鉢赛汀）曲妥珠单抗是靶向KrbB2HER2/ncu）的虫:纽人单克隆抗体。是早期HER2阳性乳癌患者辅助治疗的重要组成部分回，早期的临床实验结果显示，联合应用曲妥珠单抗和吉西他滨并不优于单用吉西他滨。曲妥珠单抗与西妥昔单抗联合应用在胰腺癌细胞荷瘤小鼠模型中，一线、二线治疗均能使肿瘤明显缩小，与吉西他滨单药比鮫生存期延长7，其疗效与K-ras基因突变无关。1.13马妥珠单抗马妥珠单抗具有与西妥昔单抗桐似的抗EGFR的作用。在一项1期临床研究中,12例晚期胰腺癌患者联合运用马妥珠单抗和吉

7、西他滨治疗,8例获得了部分反应或疾病的稳定，无明显的不良反应，结果提示马妥珠单抗的治疗相对安全同。1・2酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂通过与ATI〉竞争性结合EGFR的胞内配体结合位点，04断分子内酪氨酸的自身磷酸化，抑制EGFR激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成。一线TKI药物竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，与共可逆性结合,代表性药物包括厄洛替尼Erlotinib）与吉非替尼feefitinib）o二线TKI药物，如EKB-669,CH033等，与EGFR的酪氨酸激酶区不可逆结合，可同时抑制其他受体的酪氨酸激m活性如VEGFR,Her^），这类药

8、物尚处于实验室研究阶段。1.2.1厄洛替尼厄洛替尼与EGFR蛋白的