胰腺癌靶向治疗进展回顾与展望

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1、胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤Z-,被称为"癌屮之王〃，患者5年生存率不足5%,中位生存期仅为6〜9个月。近年来，其发病率在全球范围内逐年增高，2011年全球肿瘤统计数据显示，胰腺癌发病率位于第13位，死亡率位于第7位。在我国，近20年來，胰腺癌发病率増长约6倍，以上海为例，朕腺癌的发病率在男性居第6位，女性居第7位，且呈逐年上升趋势，因此胰腺癌越来越受到人们的关注。约85%的患者在胰腺癌确诊时已处于晚期，失去手术根治的机会，而只能采用以化疗为主的治疗，约15%的患者可行外科治疗，术后也多接受辅助化疗。因此，内科治疗在胰腺癌的综合诊治中占主导地位。木文就胰腺癌近3年来内科治疗的进展进行综述

2、，拟寻找出目前治疗屮存在的问题，以期指明未来进一步研究的可能方向。1•早期胰腺癌内科治疗早期胰腺癌内科治疗主要是新辅助治疗和辅助治疗，全球已开展了大量的临床研究，但仍无统一的标准方案。(1)新辅助治疗新辅助治疗包括可切除和不可切除胰腺癌的术前辅助治疗，在局部手术治疗前应用全身性化疗和放疗，冃在降低肿瘤的临床分期，为无手术条件的患者创造手术的机会，提高根治性切除率，缩小手术范围，降低术屮肿瘤细胞残留及扩散机会，并最大限度地保留止常组织。目前，如何选择新辅助化疗的获益人群及标准的新辅助化疗方案仍缺乏证据。通常采用以吉西他滨(GEM)或5-氟尿卩密噪(5-FU)为基础的同步放化疗方案。虽然H前有

3、关胰腺癌新辅助治疗的研究多为II期临床研究，尚无足够的证据支持新辅助治疗优于辅助治疗，但越来越多的研究表明新辅助治疗可使部分患者获益，特别是肿瘤处于临界可切除和局部进展期的患者。除了GEM和5-FU夕卜，研究者也在积极探索新的新辅助化疗方案。2011年公布的ACCORD11研究中,奥沙利钳+伊立替康+5-FU+亚叶酸钙(FOLFIRINOX)方案获得了较高的客观缓解率(31.6%)。因此，可考虑将FOLFIRINOX方案用于有潜在手术切除可能患者的新辅助治疗，但须注意，该方案的3〜4级中性粒细胞减少的发生率较高(5.4%),需要慎重选择患者，并严密监测。此外，日本正在开展替吉奥(S-1)联

4、合放疗对比S-1联合GEM的新辅助治疗的随机对照临床研究(JASPAC04)，其结果值得期待。(2)辅助治疗胰腺癌单纯的手术治疗疗效较差，手术后多需要接受辅助治疗。在北美倾向于联合放化疗，欧洲则更多选择以GEM为基础的化疗方案，但多项研究表明，辅助治疗可延长胰腺癌患者生存时间。如何更好组合化疗与放疗，以及新开发药物能否在辅助治疗屮应用，需要更进一步研究。2013年，Uesaka等报告了在H本开展的S-1与GEM单药用于胰腺癌辅助治疗的非劣效性III期临床研究，结果显示S-1不仅不劣于GEM,甚至优于GEMOS-1组的2年牛存率（70%对53%）和无复发率（49%对29%）显着优于GEM组）

5、，且S-1组血液学毒性明显低于GEM组（9%对39%）。S-1作为氟尿嚓噪类口服药物，明显改善了患者的牛活质量，提高了治疗的便捷性，且对于亚洲患者，未明显增加胃肠道毒性。此研究是目前有关胰腺癌辅助治疗方面最大的III期临床研究，确立了亚洲胰腺癌患者辅助治疗的标准方案，且使氟尿喀噪类药物重新加入了胰腺癌辅助治疗。目前，仍需进一步明确S-1对胰腺癌术后患者牛存期的影响，合理设计并开展S-1在欧美国家的III期临床研究。2.进展期胰腺癌内科治疗（1）局部进展期胰腺癌局部进展期胰腺癌是指外科手术不能完全切除且无远处转移证据的胰腺癌。对于局部进展期胰腺癌，化疗、放化疗和诱导化疗后的放化疗哪个方案更优

6、越,GITSG、E4201和FFCD-SFR0等临床研究的结果不一致，但上述研究提示新的临床试验应针对局部进展期胰腺癌存在微转移灶的现象，制定合理的序贯化放疗策略，即先采用合适的约物进行化疗，化疗后重新分期，仅针对无转移证据的患者进行放化疗，从而降低不必耍的不良反应。ACCORD11是首项非GEM方案一线治疗转移性胰腺癌，使患者获益的III期临床研究，但该方案的血液学毒性发牛率较高，需耍慎重选择患者，并注意严密监测。2013年报告的LAP-07临床研究综合了上述研究结果，并将分子靶向药物厄洛替尼运用于局部进展期胰腺癌，将患者随机分组后分别给了GEM单药或者GEM联合厄洛替尼的治疗,4个月后

7、病情仍稳定的患者再随机分为继续化疗组和卡培他滨同步放化疗组。最终结果显示,化疗后序贯同步放化疗并不优于继续化疗，总生存（OS）期为15.3个月对16.5个月（P二0.83）。H前局部进展期胰腺癌仍无绝对优势的方案可选择,LAP-07的阴性结果给未来局部进展期胰腺癌的III期临床研究带来了更人压力。如何更好地组合放疗和化疗、寻找更有效的放疗增敏药物和选择合适的患者成为进一步探索的方向。（2）转移性胰腺癌胰腺癌确诊时，己发生