肝脏移植后巨细胞病毒感染的预防与治疗

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1、肝脏移植后巨细胞病毒感染的预防与治疗作者：杨占宇作者单位：重庆，第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所、中国人民解放军西南肝胆外科医院口1964年报道第1例人类巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染以来，CMV感染益受到重视。实体器官移植后有7%~32%的受者会出现CMV感染相关问题，这是移植后受者最常见的病原感染类型［1］。CMV疾病通常出现在移植术后或终止抗病毒预防治疗后1〜4个月［2］。器官移植受者接受免疫抑制剂治疗后，CMV感染发生率可增加1倍，感染后的病死率可达25%［3］,这也是肝移植术后导致移植物失功能和受者死亡的主要原因2—。因此，对肝移植后CMV感染

2、的防治应充分重视。1病因及发病机制肝脏移植后接受免疫抑制治疗的患者，CMV活动性感染常有致命的危险［2］。CMV感染的定义是用传统培养法或'hellvial”快速培养法从血液、尿液或活检组织屮分离岀CMV,出现CMVPP65抗原血症，移植前CMV阴性者术后血清转换，CMV阳性者移植后CMV抗体滴度升高4倍或血液中检测到CMVDNA［4］O当病毒学检查仅血清CMVIgG阳性，称为静止性CMV感染;在患者血清中CMVIgM阳性和(或)CMV抗原阳性时称活动性CMV感染。CMV侵入肝脏、肺、胃肠道等组织并引起相应临床症状时，又称为CMV病［5］。CMV感染在肝脏移植后的好发时间为术后前3个月

3、，尤其是术后2〜4周，其中以CMV性肝炎最常见。肝移植术后发生CMV感染与下列因素有关⑹：(1)CMV阴性受者(R-)接受CMV阳性供者(D+)的器官，也称为原发感染。(2)受者术前CMV阳性(R+),当内源性的潜伏病毒再次激活时就发生CMV感染再燃。大约75%的移植患者移植前血清学检查结果为阳性。这些患者中有症状的CMV病发生率取决于所用的免疫抑制剂。如果应用环范霉素或他克莫司、硫呼I噤吟和强的松方案，发生率是10%〜15%;应用抗淋巴细胞抗体行免疫诱导治疗是25%〜30%;用抗淋巴细胞抗体进行抗排斥治疗是50%〜60%。(3)受者输入CMV阳性的血液。(4)因急性排斥反应而使用激素

4、冲击治疗或采用单克隆或多克隆抗淋巴细胞抗体治疗的患者。(5)再次肝移植和暴发性肝功能衰竭患者的肝脏移植。CMV侵入移植肝的肝细胞，导致主耍组织相容性(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)抗原表达，因而细胞毒性T细胞侵袭表面表达CMV抗原的肝细胞，MHC抗原表达的同时，肝细胞作为一个”异己”被识别而受到T细胞破坏［7］。2临床表现与诊断2」临床表现肝脏移植后CMV感染的主要临床表现是发热，通常伴有食欲不振、乏力、肌痛、关节痛和不常见(5%〜10%)的不典型淋巴细胞增多、中等程度的粒细胞减少。CMV感染是肝脏移植后1〜4个月内发热的最常见原因。肝脏移植受者

5、患CMV肝炎是CMV病的一个重要表现，出现5d以上不明原因发热、白细胞减少、血小板减少等临床征象，应高度怀疑CMV感染。肝脏移植后CMV感染吋的症状具有多样性，应与急性排斥反应、缺血性肝损害、血管内血栓形成、溶血、胆道合并症和其他病毒感染（如乙型病毒性肝炎）相鉴别。2.2实验室检查肝脏移植后CMV感染的诊断丄要依据临床表现、实验室检查及组织活检，其中实验室检查最为重要。肝脏病理活检，如组织学检查可见核内包涵体，即可明确CMV肝炎。但是，无包涵体时也不可否认存在具有显著临床意义的CMV肝炎。对活检标本进行免疫过Jiff氧化物酶染色能在一定程度上增加诊断的可靠性［2-3］o血清转换和细胞培

6、养基上病毒分离等传统病毒学检测方法对移植术前评估供者和受者是否存在潜伏的病毒很有价值。但是，检测CMV需较长吋间,组织学培养发现病变细胞需耍4〜6周的时间才能获得确定的结果,不能为临床及时提供信息指导治疗。目前，临床常用免疫荧光或免疫过氧化物酶染色检测外周血白细胞中CMVPP65抗原和PCR或其他DNA扩增方法检测CMVDNA指导肝脏移植后CMV感染的预防及治疗。CMV复制早期在外周血白细胞中表达PP65抗原，既可定性又町定量检测，有较高的敏感性和特异性。该方法自20世纪80年代始在很多移植中心推广应用o近年来，随着PCR技术成熟，采用定量PCR直接检测肝移植受者体液中CMVDNA,评

7、估病毒载量，用以指导CMV感染的诊断及预防性治疗⑻。肝移植后，以PP65抗原血症［PP65阳性细胞〉2/（2X105）外周血白细胞］和定量PCR（＞5000拷贝/ml）诊断症状性CMV感染的阳性预测值分别为80%和89%[9]o以PCR检测CMVDNA,拷贝＞1000/ml血浆和＞315/106外周血单个核细胞时，诊断CMV病的敏感性为95.6%,特异性为81.6%⑻。3预防及治疗CMV感染重在预防，国内外学者已有共识[10]o肝脏移植后预防C