皮瓣缺血再灌注损伤及细胞凋亡探究进展

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1、皮瓣缺血再灌注损伤及细胞凋亡探究进展皮瓣移植是整形外科常用的修复组织缺损和器官再造的重要手段。应用游离皮瓣或轴形皮瓣进行组织移植和器官再造时，最常遇见的问题是皮瓣缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion,IR)导致的皮瓣部分或全部坏死。缺血再灌注损伤的确切发生机制目前尚不完全清楚，多认为是多细胞参与、多种介质共同发挥作用的复杂病理生理过程，其中细胞凋亡是造成皮瓣坏死的重要原因。近年来有关各种组织细胞缺血再灌注损伤与细胞凋亡(apoptosis)的关系已经取得了一定进展。本文对细胞凋亡、器官和组织缺血再灌注损伤中细胞损伤的发病机制及其与细胞凋亡

2、的关系、凋亡相关基因的研究进展综述如下。1细胞凋亡细胞凋亡是细胞在生理和病理情况下的一种死亡模式。此概念由美国病理学家Kerr等［1］在1972年首先提出，是指细胞受到一些特殊信号刺激后，按照内在程序，即细胞预存的死亡程序，由其自身内部机制调控的主动细胞死亡，属于机体自身的生理活动，又称为程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)。细胞凋亡过程受基因严格调控，与细胞坏死有显著的差别。1.1细胞凋亡的机制：细胞凋亡是细胞在其生长、发育过程中具有十分重要作用的生理现象。其生物学意义是在发育过程中清除多余的细胞、发育不正常的细胞、已完成任务的

3、细胞以及有害的细胞，参与免疫系统细胞的发育和克隆选择等，是确保机体正常生理过程所必须的。随着研究的深入,人们认识到细胞凋亡和细胞的生长、分化、消亡以及机体的许多生理和病理过程密切相关。1.2细胞凋亡的过程：可分为三期：①诱导期：凋亡诱导因素作用于细胞，导入死亡信号；②执行期：凋亡相关基因激活，决定死亡的细胞按预定程序启动凋亡，激活凋亡所需的核酸内切酶、凋亡蛋白酶等及降解相关物质，形成凋亡小体；③消亡期：凋亡细胞被邻近的细胞所吞噬并在吞噬细胞内降解。1.3细胞凋亡的形态学改变：微绒毛、细胞突起和细胞表面皱褶消失，胞膜迅速空泡化，内质网不断扩张并与胞膜融合，形成

4、膜表面的芽状突起，即出芽；胞质脱水而导致细胞皱缩、致密及固缩，线粒体变大，靖增多，空泡化；核内染色质浓缩，形成染色质块，边聚或中聚；胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，形成泡状小体即凋亡小体，这是凋亡细胞特征性的形态学改变。凋亡小体迅即被邻近的细胞吞噬和消化。整个凋亡过程没有细胞内涵物的外溢，故不引起炎性反应与周围组织损伤。1.4细胞凋亡的生化改变：细胞染色质DNA的降解是细胞凋亡的一个显著特征。细胞凋亡发生时,Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶激活，切割核小体间的DNA,最后形成长度为180〜200碱基对(bp)或其整倍数的片段，在琼脂糖凝胶电泳中呈"梯"状(la

5、dderpattern)条带，是判断凋亡发生的客观指标。2缺血再灌注损伤缺血的组织、器官经恢复血流灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血再灌注损伤(IR)。这是一种常见的病理生理过程，可发生在脑梗死、心肌梗死、休克、手术创伤、肝门阻断术及皮瓣移植和器官再造过程中。关于缺血再灌注损伤的发病机制与下列因素密切相关。2.1自由基生成增多2.1.1黄卩票吟氧化酶和次黄卩票吟生成增多：组织缺血时，一方面由于ATP生成减少，膜泵功能障碍，Ca进入细胞，激活Ca依赖性蛋白水解酶，使细胞内大量黄嗥吟脱氢酶转化为黄嗥吟氧化酶，另一方面，A

6、TP被降解为ADP、AMP和次黄嚓吟，故在缺血时组织内次黄嚓吟大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，在黄嗥吟氧化酶将次黄嗥吟转化为黄嚓吟并进而催化黄嚓吟转化为尿酸的两步反应中，都以分子氧为电子接受体产生大量氧和过氧化氢，后者在金属离子参与下形成0H,因此再灌注时组织内氧、0H等氧自由基大量产生。2.1.2中性粒细胞的大量积聚和激活［2-3］：中性粒细胞在吞噬活动加强时耗氧量显著增多，所摄取的氧绝大部分经白细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用形成超氧阴离子，如果形成的自由基过多或机体清除自由基的酶系统活性不足，则导致氧自由基增多。2.1.

7、3线粒体功能受损：缺血再灌注时，Ca进入线粒体增多，使其功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，进入细胞的氧经单电子还原而形成氧自由基。2.1.4酚胺的增多和氧化：在各种应激包括缺氧条件下，交感-肾上腺髓质系统可分泌大量儿茶酚胺，一方面它具有重要的代偿作用，另一方面儿茶酚胺氧化时能产生具有细胞毒性的自由基。2.1.5四烯酸代谢过程增强：缺血再灌注时，由于细胞内钙超载激活了Ca依赖性磷脂酶，引起花生四烯酸代谢产生大量氧自由基。2.2钙超载的机制2.2.1近年来大量研究表明Na+/Ca2+交换是调节细胞内钙离子平衡的主要途径［4-6］oIR时组织内ATP生成减少,

8、细胞内酸中毒，Na+在细胞内积聚，激活了Na+/Ca