缺血再灌注损伤与细胞凋亡

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1、缺血再灌注损伤与细胞凋亡(Apoptosis)美国科学情报研究所（ISI）1997年SCI（ScienceCitationIndex）收录及引用论文检索，全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域分别是：细胞信号转导（signaltransduction）；细胞凋亡（cellapoptosis）；基因组与后基因组学研究（genomeandpost-genomicanalysis）。内容细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡与疾病缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤与细胞凋亡研究细胞凋亡(Apoptosis)早在1972年Kerr等已发现

2、从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是新提出的程序性细胞死亡（Programmedcelldeath,PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）细胞凋亡由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程是一个由基因调控的细胞主动结束生命的过程细胞凋亡与细胞坏死的区别—————————————————————————————————————————————————————————坏死凋亡1.性质2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发

3、生3.生化特点4.形态变化6.DNA电泳5.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性或病理性，特异性无有无例如蝌蚪尾的消失脊椎动物的神经系统的发育发育过程中手和足的成形过程细胞凋亡的生理意义确保正常发育、生长维持内环境稳定发挥积极的防御功能细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡可能会引起疾病发生。因此，近年来对于

4、细胞凋亡的研究，已成为自然科学界的关注热点。形态学特征凋亡的起始：细胞器、染色质等开始变化凋亡小体的形成：质膜包裹染色质和细胞器凋亡小体的消化：被吞噬细胞消化生物化学特征胞浆内Ca2+浓度升高。细胞内活性氧增多。质膜通透性变大。DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成180~200bp为基数的有序片段。Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳呈现梯状条带细胞因子：IL-2，神经生长因子某些激素某些二价金属阳离子、药物凋亡相关因素诱导性因素：激素和生长因子失衡理化因素：高温、强酸、强碱、抗癌药物免疫性因素微生物学因素：细

5、菌、病毒抑制性因素凋亡的基因调控抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB，IAP促进凋亡基因：P53，Bax，ICE双向调控基因：c-myc，Bcl-xCaspase家族凋亡的执行者Caspase活性位点是半胱氨酸，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteineasparticacicspecificprotease，即Caspase特点：前体形式存在,级联反应作用：灭活凋亡抑制物水解蛋白质结构，形成凋亡小体水解凋亡相关活性蛋白使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破坏细胞结构，如Lamina将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如GelsolinCaspase如何杀死细胞？Hen

6、gartner,M.O.2000.Nature.407:770.Green,D.andKroemer,G.1998.TrendsCellBiol.8:267.MitochondrialPathwayDeathReceptorPathwayFasLCaspase3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase8Caspase8BIDoxidantsceramideothersBcl-2DCytochromecdATPProcaspase9Apaf-1dATPApaf-1Caspase9Procaspase3apoptosomeDNAdamageCellulartarget

7、s细胞凋亡的途径细胞凋亡发生的时间过程细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，神经元退行性疾病，病毒感染凋亡与疾病NATURECELLBIOLOGYVOL4JUNE2002细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡在疾病防治中的意义可以通过不同的手段在不同的阶段进行干预而治疗疾病合理利用凋亡相关因素干预凋亡信号转导调节凋亡相关基因控制凋亡相关酶学机制动脉粥样硬化与细胞凋亡人AS冠状动脉和颈动脉病变内膜中TUNEL细胞数(346%)明显高于