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1、抑制细胞凋亡以防治缺血再灌注损伤的研究进展-->细胞凋亡又称程序化死亡(ProgrammedCellDeath,PCD),是主动的、信号依赖的细胞自杀死亡。Vogt早在1842年观察到两栖类动物发育过程中细胞凋亡的形态改变[1]。1972年Kerr以细胞凋亡是一种基本生物现象为题介绍了凋亡在生物学中的广泛意义,并对细胞凋亡的形态改变与细胞坏死进行了区别、分析[2]。细胞凋亡区别于坏死,在其细胞内容物外逸之前即很快被吞噬细胞吞噬,故不引起炎症反应,是一种主动的、受细胞内某些死亡基因控制的过程。目前认为,细胞凋亡与临床上许多疾病的病理机
2、制密切相关。它不仅在自身免疫疾病、肿瘤、衰老及变性等病理现象中起着重要作用,在器官移植领域的缺血/再灌注(I/R)、排斥反应及免疫耐受中也起到十分重要的作用[3],多种脏器、组织历经I/R后均发现有细胞凋亡现象。近些年的研究进一步说明了细胞凋亡与I/R损伤有密切的联系,细胞凋亡是脏器、组织在I/R期间的一种普遍现象,它受多种因素的影响和调节,如缺血、缺氧、氧自由基、细胞内钙超载、多种细胞因子等,而细胞凋亡的调控与多种基因的调控有关,如Bcl-2家族、Caspase家族及核因子κB(NF-κB)等,这些因素的发现对于防治I/R注损伤的
3、意义重大[4]。本文针对如何通过抑制细胞凋亡而有效防治I/R损伤的研究现状作一概述。1 基因疗法细胞凋亡区别于细胞坏死的一个显著特征是受基因调控,I/R损伤时细胞凋亡也同样受基因调控,归结起来主要受Bcl-2基因和IEGs基因调控。1•1 Bcl-2基因 Bcl-2是重要的抗凋亡基因,在I/R过程中表现尤为突出,针对这一机制的疗法一般都是通过调控Bcl-2基因的表达及其相关一些其他物质来减弱I/R损伤中细胞凋亡。徐小平等[5]在研究辅酶I(NADH)对体外培养正常肝细胞系L02I/R损伤模型的保护作用时发现,NADH可明
4、显抑制I/R损伤诱导的肝细胞凋亡,并且能够上调Bcl-2蛋白表达,下调P53、P16、P21蛋白表达,两者差异显著(P2 药物疗法现代研究指出,甘露醇的脑保护作用机制并非只是单纯的脱水降颅压,与抑制神经细胞凋亡有重大关系。刘富东等[12]报道甘露醇对大鼠局灶性脑I/R损伤时神经细胞凋亡有积极的影响,大、小剂量甘露醇均能减轻大鼠脑I/R后的神经细胞凋亡,并能阻止梗死体积的扩大。植物雌激素5,7,4′-三羟基异黄酮(GST)可以保护I/R后的心肌。JiES等[13]报道GST可以降低Fas和Bax蛋白的表达,同时I/R后Bcl-2/Ba
5、x的比值升高,心肌梗死面积减小,心肌细胞凋亡率大大下降。席刚明等[14]发现,小檗碱可以减少小鼠全脑缺血后海马CA1区细胞凋亡的发生。此外,HOE642通过抑制心肌细胞凋亡对I/R心肌有保护作用,临床用药时应在缺血前给药,可更加充分地发挥其心肌保护作用[15]。3 中医药疗法中医药的整体观念,讲究调和与平衡,都对疾病的治疗有决定性的作用,中医药在治疗许多顽疾时均放射出了其强大的能量。3•1 中药治疗 中药的种类繁多,各式各样,其中的活血及补气药、清热解毒药、活血化瘀药对于防治各脏器的I/R损伤有很好的效果。林志芳等[16
6、]研究了活血药(水蛭)、补气药(人参)对脑I/R后的大鼠脑细胞凋亡的影响,并探讨二者是否具有协同作用。结果显示,活血药(水蛭),补气药(人参)均能减轻脑I/R动物脑细胞的凋亡,但补气活血复合制剂的协同作用不明显。补气药黄芪可确实抑制凋亡的发生,在家兔心肌I/R与细胞凋亡的实验中,黄芪治疗可下调Bax的表达,同时也可轻微地上调Bcl-2的表达,使其达到平衡水平[17]。活血化瘀药川芎中有效成分川芎嗪可通过抑制自由基的产生和提高抗氧化能力来对抗大鼠视网膜I/R诱导的细胞凋亡[18]。3•2 针灸疗法 针灸独特的治病机制和穴位
7、治疗对许多疑难杂症均有十分好的疗效。田岳凤等[19]进行过探讨针刺对心肌组织超微结构和细胞凋亡的影响的实验,从形态学及分子生物学的角度揭示针刺内关穴对心肌细胞保护的作用机制。结果显示,针刺内关穴可降低I/R损伤的程度,可明显抑制I/R损伤引起的心肌细胞凋亡,对心肌有良好的预防保护作用。4 预处理疗法4•1 缺血预处理法 与快速、直接的I/R相比,缺血后经人为的、有控制的、缓慢的再灌注,即缺血预处理(IPC),可以明显改善由于I/R所引起的损伤,其主要机制是调节Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达。SunK等[20]报道,缺血
8、预处理可以抑制氧自由基的合成,保护线粒体的超微结构和增加Bcl-2蛋白的表达,因此,IPC可有效降低肝细胞在I/R中的损伤。4•2 去甲肾上腺素预处理法 除了缺血预处理外,用去甲肾上腺素预处理法(NE-P)也能得到理想的效
