早期帕金森病患者非运动症状的临床表现

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早期帕金森病患者非运动症状的临床表现李振光于占彩于成勇张金彪土鹏飞孙超张勇张江山1【摘要】目的非运动症状(NMS)是帕金森病(PD)患者常见的临床表现形式,但对于早期PD患者NMS的发生率及表现形式研究较少。本研究旨在观察新诊断的早期PD患者中NMS的发生率和临床特征。方法158例早期PD患者及102例健康对照组纳入本研究。应用帕金森病非运动症状调查问卷(NMSQuest)筛查NMSo其他的评价包括运动障碍疾病协会修订统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)、Hoehn&Yahr疾病严重程度分级、老年抑郁量表(GDS)及全面认知功能测定(MMSE,MoCA)o结果与对照组相比，PD组NMS总个数显著升高(8・6±4・1vs2・7±2.4,严0.001)。PD组最常见的NMS包括：流涎、遗忘、尿急、嗅觉减退和便秘。MDS-UPDRSIII评分较高以及姿势不稳步态障碍患者NMS的发生率更高。结论NMS在早期PD患者中较常见，提示PD是累及多系统的神经系统变性病，即使对于极早期PD患者，NMS仍可影响患者的功能状态和生存质量。【关键词】帕金森病；非运动症状；非运动症状调查问卷TheclinicalmanifestationsofnonmotorsymptomsinearlyParkinsondiseaseLIZhen-guangfYUZhan-caifYUCheng-yong,ZHANGJin-biao,WANGPeng-fei,SUNChao,ZHANGYong,ZHANGJiang-shan.DepartmentofNeurology,WeihaiMunicipalHospital,BinzhouMedicalCollege,WeihaiCity,ShandongProvince,264200,ChinaCorrespondingauthor:LIZhen-guang,Email:Lzg6598@126.comi基金项目：山东省医药卫生科技发展计划资助项目(NO.2007HW020)作者单位：264400山东威海，威海市立医院(滨州医学院附属威海市立庾院，李振光，于占彩，张金彪，王鹏飞，孙超，张勇，张江山)；潍坊医学院附属文登中心医院(于成勇))：通讯作者：李振光，Tel:18660378969,Email:Lza6598@126.com [Abstract]ObjectiveNonmotorsymptoms(NMS)arecommoninpatientswithestablishedParkinsondisease(PD)buttheirfrequencyinearlyPDhasnotbeenextensivelystudied・OuraimwastodeterminethefrequencyofNMSinacohortofpatientswithnewlydiagnosedPD.MethodsAtotalof158patientswithearlyPDand102healthycontrolsparticipatedinthisstudy.NMSwerescreenedforusingtheNonmotorSymptomQuestionnaire(NMSQuest).Otherassessmentsincludedmeasuresofmotordisability(MovementDisordersSociety-revisedUnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale,MDS-UPDRS),diseaseseverity(Hoehn&Yahrstaging),depression(GeriatricDepressionScale),andglobalcognitivefunction(Mini-MentalStateExaminationandMontrealCognitiveAssessment).ResultsThePDgroupreportedasignificantlygreaternumberofNMScomparedwithcontrols(&6±4.1vs2.7±2.4,p<0.001).InthePDgroup,themostcommonlyexperiencedNMSwereexcessivesaliva,forgetfulness,urinaryurgency,hyposmia,andconstipation.PatientswithhigherMDS-UPDRSIIIscoresandthosewiththeposturalinstabilitygaitsubtypeexperiencedagreaternumberofNMS・ConclusionNMSarecommoninearlyPDandreflectthemultisystemnatureofthedisorder.EvenintheearlieststagesofPD,NMSmaybedetrimentaltopatients*functionalstatusandqualityoflife.【KeyWards】Parkinson'sdisease;nonmotorsymptoms;nonmotorsymptomquestionnaire帕金森病(Parkinson^disease,PD)是一种常见的中枢神经系统变性病，除运动症状外，非运动症状(nonmotorsymptoms,NMS)是帕金森病重要的临床组成部分，是PD临床前期重要的生物标记物和表现形式⑴。NMS显著影响PD患者的生活质量，增加了患者及看护者的心理及经济负担，但在对PD的认识方面，与运动症状相比，大多数NMS被患者、看护者及医护人员所忽视[铁Shulman等卩]认为， 相对于运动症状，专科医师对PD非运动症状的识别率和确诊率均不足50%o因此,在积极治疗运动症状的同时，如何早期识别并有效治疗非运动症状，已成为当前帕金森病诊断与治疗的重点和难点问题。已有研究对早期PD患者并发抑郁、唾眠障碍、认知损害、焦虑、淡漠等情况进行观察，但对于早期PD患者伴发的口主神经系统及感觉障碍尚缺乏研究⑷。此外，有运动障碍亚组分析发现具有姿势异常步态障碍型(posturalinstabilitygaitdifficulty,PIGD)患者更易伴发抑郁及认知功能下降呵。近年来，在NMS的筛查工具方面取得显著进展，其中非运动症状调查问卷(NMSQuest)被广泛有效地应用于NMS的筛查和评估。本队列研究旨在观察早期PD患者中NMS的发生率和临床特征，以及PIGD等运动障碍亚型与NMS、认知功能的关系。1对象和方法1.1研究对象2008年6月〜2013年12月间，来自我院神经内科门诊及住院的早期PD患者及年龄匹配的健康志愿者纳入本研究。早期PD入选标准：(1)符合英国脑库帕金森病诊断标准⑹；(2)Hoehn&Yahr分级1〜3级；(3)能够完成试验量表评定;(4)签署知情同意书。排除标准：(1)先前诊断为帕金森综合征；(2)不能完成评估量表；(3)显著记忆障碍或痴呆(MMSEV24或符合DSM-IV痴呆诊断标准)；(4)多巴胺受体阻滞剂诱导的帕金森综合征、血管性帕金森综合征；(5)进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性等帕金森叠加综合征。根据上述标准，158例早期PD患者入选本研究，其中男99例(62.7%),年龄50〜76岁，平均(67.5±10.5)岁；病程2.0月〜6.0年，平均(2.6士1.2)年。102例健康体检者作为对照组,其中男62例(60.8%),年龄52〜78岁，平均(68.1±9.3)岁。患者配偶、亲属及陪护者不纳入对照组。两组受试者在性别、年龄方面进行比较差异无统计学意义 (P>0・05,表1),具有可比性。1.2研究方法1.2.1评定标准应用帕金森病非运动症状调查问卷（NMSQuest）筛查NMS,NMSQuest共包括9方面30项，其中胃肠道8项，泌尿道2项，性功能2项，心血管2项，淡漠/注意力/记忆3项，幻觉/妄想2项，抑郁/焦虑/兴趣缺失2项，睡眠/疲劳5项，疼痛1项，其他3项。每一项调查包括两个选项，回答“是”或“否”o应用Hoehn&Yahr分级评估PD患者严重程度，早期PD定义为Hoehn&Yahr分级1〜3级；运动障碍评价采用运动障碍疾病协会修订统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）II和III部分⑺；运动障碍亚型分类参考MDS-UPDRS修订版及Jankovic等采用的方法学标准叫应用老年抑郁量表（GDSJ5）评估患者的抑郁状态。应用简易精神状态检查量表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）中文版对患者全面认知功能状况进行评定，其中MoCA中文版包括：视空间、执行力、命名、注意力、语言、抽象、延迟冋忆和立向力，量表总分范围为0〜30分，若受试者受教育年限<12年，在测试结果上加1分，校正受教育程度的偏倚。所有资料的收集由经过专门培训的神经科医师采用面对面的问卷调查方式，所有量表评分均一次完成，由受试者及其家属共同参与调查过程。上述研究方案经医院伦理委员会审查通过。1.2.2临床特征收集收集患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、起病年龄、职业、病程、过去史、家族史、受教育程度、合并疾病、运动亚型及药物应用情况等。1.3统计学方法应用SPSS19.0统计学软件。连续计数资料采用Wilcoxon秩和检验；分类资料采用/检验，pvo.o5认为具有统计学意义。Spearman等级相关系数用于评估人口 学资料与临床变量间的相关性。2结果 2.1158例早期PD患者及102例健康对照者参与本研究。两组的人口学资料及临床特征见表1。表1早期PD与对照组基线特征比较PD(n=158)对照组(n=102)P男,n(%)99(62.7)62(60.8)0.122年龄(岁),均值(SD)67.5(10.5)68.1(9.3)0.511平均发病吋间(年)2.6(1.2)NANAMDS-UPDRSIII分数，均值(SD)27.9(11.8)NANAHoehn&Yahr分级,n(%)NANA154(34.2)290(57.0)314(&9)4050抗帕金森药物，n(%)NANA未用药物21(13.3)左旋多巴47(29.7)多巴胺激动剂58(36.7)MAO-B抑制剂32(20.3)左旋多巴剂量效价(mg),均值(SD)176.5(147.3)MMSE28.2(1.3)29.0(1.2)0.015MoCA24.9(2.6)26.7(2.1)0.001GDS-152.8(2.6)1.2(1.5)<0.0012.2两组间NMS发生情况的比较PD组NMS总个数显著高于对照组［(8・6±4.1)vs(2・7±2・4),严0・001］。PD组最常见NMS为:过度流涎、尿急、嗅觉减退及便秘；遗忘及记忆减退发生率在PD组及对照组均常见，分别为54.4%和40.2%,两组比较仍有统计学意义(p=0・033),见表2。 PD组对照组PNMS总个数(SD)8.6(4.1)2.7(2.4)<0.001胃肠道症状，n(%)过度流涎82(51.9)5(4.9)<0.001吞咽困难31(19.6)3(2.9)<0.001恶心12(7.6)4(3.9)0.155便秘71(44.9)9(8.8)<0.001大便失禁8(5.1)5(4.9)1.102不完全肠排空46(29.1)11(10.8)<0.001嗅觉减退68(43.0)9(8.8)<0.001体重改变(无法解释)31(19.6)19(18.6)0.668尿道症状，n(%)尿急72(45.6)20(19.6)<0.001夜尿症39(24.7)19(18.6)0.126性功能，n(%)性功能障碍31(19.6)11(10.8)0.039性欲减退26(16.5)8(7.8)0.012心血管，n(%)体位性症状50(31.6)12(11.8)<0.001跌倒35(22.2)5(4.9)<0.001下肢肿胀27(17.1)13(12.7)0.229神经精神与智能，n(%)遗忘/记忆障碍86(54.4)41(40.2)0.033注意力损害47(29.7)4(3.9)<0.001焦虑66(41.8)12(11.8)<0.001情绪低落58(36.7)12(11.8)<0.001兴趣缺失/淡漠43(27.2)5(4.9)<0.001妄想2(1.3)0(0.0)1.022 视幻觉31(19.6)0(0.0)<0.001 睡眠，n(%)口日嗜睡18(11.4)17(16.7)0.04失眠57(36.1)14(13.7)<0.001梦境再现30(19.0)9(8.8)<0.001牛动梦意象29(18.4)7(6.9)<0.001不安腿35(22.2)10(9.8)0.002快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)46(29.1)10(9.8)<0.001疼痛(无法解释)55(34.8)5(4.9)<0.0012.3MDS-UPDRSIII评分与NMS数量之间的关系MDS-UPDRSIII评分较高的患者，NMS数量随之增加(Spearmanp=0・352,p<0.001)oNMS数量与年龄和性别无相关性(Spearmanp=-0.086,/尸0.411,尸0.393).2.4运动障碍亚型与NMS相关性158例早期PD患者中，72例(45.6%)属于PIGD型,39例(24.7%)为震颤优势型，47例(29.7%)为不确定型。与不确定型相比，PIGD型具有更多数量的NMS[(9.5±4.0)vs(7.3±4.1),厂0.003]；与震颤优势型相比，PIGD型具有更多数量的NMS[(9.5±4.0)vs(6.7±3.8),p=0.002]o尽管PIGD组MDS-UPDRSIII评分较高,但PIGD亚组与震颤优势亚组和比无显著性差异(/尸0.071),表3o表3不同运动障碍亚组间NMS数量比较组别nNMS95%CIPPIGD型729.5±4.07.5-10」震颤优势型396.7±3.85.8-7.80.002不确定型477.3土4.16.3-8.50.003注:OnewayANOVA,F=9.632.5运动障碍亚型认知功能水平的比较 运动障碍为PIGD亚型的PD患者MMSE评分及MoCA评分均低于震颤优势型(PvO.Ol,P<0.01),表4。表4不同运动障碍亚组间认知障碍评分(MMSE、MoCA)比较组别nMMSEMoCAPIGD型7227.12±1.4223.85±2.31震颤优势型3928.95±1.38a25.11±2.40*注：与PIGD型相比"<0.01；><0.013讨论本研究发现与年龄匹配的老年对照组相比，NMS普遍存在于早期PD患者，其常见的NMS表型包括过度流涎、遗忘、记忆障碍、尿急、嗅觉减退及焦虑，与以往国内外研究结果基本一致Z9］。Muller等［⑼应用MDS-UPDRS研究发现，过度流涎是早期未治疗PD患者最常见的NMS。本研究发现，超过半数(51.9%)的早期PD患者存在过度流涎，提示路易体(Lewybody)沉积早期累及下颌下腺是PD患者过度流涎的病理生理学基础。木组早期PD患者中尿急症状也较为常见，达45.6%,显著高于年龄匹配的老年对照组，提示泌尿道症状是早期PD患者NMS重要的表现形式之一。本组患者屮，超过半数(54.4%)的PD患者存在遗忘及记忆障碍，尽管年龄匹配的对照组遗忘及记忆障碍的发生率也较高(40.2%),但两组比较仍有统计学意义。本组PD患者全面认知功能评估MMSE平均得分为28.2分，MoCA为24.9分，提示早期PD患者的整体认知功能相对保留。此外，本组患者视幻觉发生率高达19.6%,高于以往研究的结果⑴〕，分析原因可能与问卷设计与调査方式有关。本研究发现超过三分Z—的早期PD患者存在睡眠障碍，其主要表现为失眠，占36.1%,在导致失眠的原因中以无法解释的肢体疼痛(34.8%)最为常见，其次是夜尿症(24.7%)、不安腿综合征(22.2%)、梦境再现(19.0%)、生动梦意象(18.4%) 。口天过度嗜睡也可见于早期帕金森病患者(11.4%)。提示早期帕金森病患者即存在不同类型的睡眠障碍，应予以足够的重视和处理。快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)是以REM睡眠期肌肉弛缓现象消失并出现与梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病，可导致自伤及同床者受伤并使睡眠屮断。近年来研究表明，RBD与多系统萎缩、路易体痴呆、PD等神经系统变性病关系密切，超过50%的RBD患者最终将罹患神经系统变性病问。有研究发现RBD与a■突触核蛋白(a・synuclein)沉积相关性神经系统变性病有关，伴有RBD的PD患者更易发展为痴呆山］。本研究发现，高达29.1%的早期PD患者存在RBD,提示RBD是PD患者重要的早期临床标记物，是NMS重要的组成部分。本研究发现，MDS-UPDRSIII评分较高的患者，NMS数量随之增加，提示运动症状与非运动症状的严重程度具有相关性，因此对于运动障碍更严重的PD患者，要更加关注其非运动症状，从而最大程度地改善患者的生活质量。姿势平衡障碍是帕金森病患者残疾和生活质量下降的重要影响因素，姿势不稳与步态异常显著增加PD患者跌倒的儿率。研究表明，姿势平衡障碍在PD早期即已存在，且随病情加重，姿势不稳与步态障碍愈发明显网。本组158例早期PD患者中，45.6%属于PIGD亚型，24.7%为震颤优势型，29.7%为不确定型，提示姿势异常步态障碍型患者是早期PD患者最常见的临床类型，与国外研究结果一致［4间。此外，本研究发现，与不确定型、震颤优势型相比，PIGD型具有更多数量的NMS,且PIGD型更易伴有认知功能下降，推测可能与PIGD型患者受累的系统及涉及的递质更加广泛复杂有关〔⑹。总之，早期PD患者NMS较常见，提示PD是累及多系统的神经系统变性病，即使在极早期PD患者，NMS仍町影响患者的功能状态和生存质量。因此，在关注早期PD患者运动症状的同时，应给与NMS同样足够的重视，以改善患者的生存质量。应进一步明确各运动障碍亚型患者NMS的病理生理学基础，尤其是5■轻 色胺、去甲肾上腺素及乙酰胆碱等神经递质在NMS发生与发展中的作用，从而为有效预防或干预NMS提供依据。参考文献1AarslandD，BronnickK,AlvesG,etal.ThespectrumofneuropsychiatricsymptomsinpatientswithearlyuntreatedParkinson'sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2009,80:928-930.2Martinez-MartinP,Rodriguez-BlazquezC,KurtisMM,etal.Theimpactofnon-motorsymptomsonhealth-relatedqualityoflifeofpatientswithParkinson'sdisease.MovDisord,2011,26:399-406.3ShulmanLM,TabackRL,RabinsteinAA,etal.Non-recognitionofdepressionandothernon-motorsymptomsinParkinson'sdisease.ParkinsonismRelatDisord,2002,8(3):193-197.4KhooTK，YarnallAJ，DuncanGW,etal.ThespectrumofnonmotorsymptomsinearlyParkinsondisease.Neurology,2013,80(3):276-281・5BumDJ,LandauS,HindleJV,etal.Parkinson'sdiseasemotorsubtypesandmood.MovDisord,2012,27:379-386.6LitvanI,BhatiaKP,BumDJ,etal.MovementDisordersSocietyScientificIssuesCommitteereport:SICTaskForceappraisalofclinicaldiagnosticcriteriaforParkinsoniandisorders.MovDisord,2003,18:467-486.7GoetzCG，TilleyBC,ShaftmanSR,etal.MovementDisorderSociety-sponsoredrevisionoftheUnifiedParkinson'sDiseaseRatingScale(MDS-UPDRS):scalepresentationandclinimetrictestingresults.MovDisord,2008,23:2129-2170.8JankovicJ,McDermottM,CarterJ,etal.VariableexpressionofParkinsonfsdisease:a 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