成人乙型肝炎病毒相关性肾炎53例临床病理特点

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文章编号:1007一6611(2006)08一0829-04成人乙型肝炎病毒相关性肾炎53例临床病理特点贾丽芳，刘文虎(首都医科大学附朋北京友谊医院肾内科，10005())摘要：目的提高对乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)临床特点的认识，探讨HBV在HBV-GN发病中的作用。方法对53例经肾穿刺证实的TIBV-GN患者，进行临床病理表现及病毒血清学分析。结果53例乙肝相关肾炎患者平均年龄(42.55±13.38)岁，男女之比为3.4：1,血清HBs八g、HBcAg和抗-HBc(+)者2()例,HBsAgs抗-HBc和抗-HBc(+)者5例，TIBsAg^L-IIBsUIBcAg.抗JIBe、抗-IIBc5项全部阴性者11例，一项或两项抗体阳性者17例。45例表现为肾病综合征(84.9%),8例表现为慢性肾炎(15.l%)o膜性肾病45例(84.9%),膜增生性肾炎6例(11.3%),系膜增生性肾炎2例(3.8%)。IIBcAg阳性组补体C3水平为(839.8±226.9)mg/L,阴性纽为(1107.5±309.6)mg4.,二者比较存在统计学差异("<().()1)。结论HBV-GN以男性多见，临床表现多为肾病综合征，病理类型以膜性肾病为主,HBeAg通过激活补体参与了IIBV-GN的发病过程。关键词：肝炎病毒,乙型；肾小球肾炎；肝炎c抗原，乙型中图分类号：R512.62文献标识码：AClinicopatliologicfeaturesofadultshepatitisBvirus-associatednephrotitisJIALi-fang,LIUVVen-hu(IJeptofNephrology,lieijingFrie)idshi[)HospitalCapitalUniversityofMedicalSxie/ices,lieijing100050,China)Abstract：ObjectiveostudytheclinicalcharacteristicsofHBV-asscx:iate(lglomenik)nephriiis((iN)andinvestigatelheetiologicalroleofHBVreplicationinHBV・(；N・MelhoclsFifty-threepatientswithHBV・GNwerediagnosedbyrenalbiopsy.Clinical,pathologicalandviralserologicalfeatureswereassessed.Results'「heaverageageofpatientswas42.55±13.38years・'「heratioofmaletofemalewas3.4：1・()fthepatients,20showedscrumwithHI3sAg,HIScAgandanti-HIkjx)siuvc,5HI3sAg、anli・HI3candan-ti-HIk：posilivc,andthe5hcrsshowedanti-HI^sandoranti-HIk'posilivc・「heclinicalnianifestalionincludednephriticsyndrorrie(n=45,84・9%)chronicnephritis("=8,15・1%)・：、hcpaihologicalclassificationincludedmembranousnephropathy(MN)(n=45,84.9%),membranoproliferative(GN)(??=6,11.3%)>mesangialproliferativeGN(MsPGN)(n=2,3.8%).InlheHBeAgpositivegroup,C3conccntraiionwas(839・8士226・9)mg/L,lowerthanlhatoftheHBc/gnegativegroup(P<0.01)>whichwas(1107.5±3()9・6)mg/l“・(ConclusionIIBV-GNismorecommoninmalethaninfemale.Thepredominantlypresentingfeaturesarcncphrotilicsyndromeandmembraneousnephropathy.HBcAgparticipatesinthepathologicalcourseofHBV-GNihroughtheactivationofcomplement.Keywords:hepatitisBvirus；glonicrulonephritis；hepatitisBeantigens乙型肝炎病毒(HBV)感染在我国高发,HBV可引起肝外多个脏器的病变与损害，肾脏为HBV感染后出现损害的重要脏器之一，与IIBV有关的肾扌员害包括:感染后急性肾小球肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、血清病样综合征、结节性多动脉炎、肾小管酸中毒、肝肾综合征等,乙肝病毒相关性肾炎常见,1989年1()月北京座谈会上,将此病命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎(IIBVassociatedglomerulonephritis,HBV-GN)，简称为乙肝肾炎〔叮。我国是HBV感染高发区,HBV-(；N在人群中发病率也较高。为进一步认识HBV-GN的临床特点，指导临床诊断及治疗，我们总结了近年来我院经肾活检确诊的53丽商她N的临床资料，并对其进行了回顾性分析。1对象与方法1.1病例选择收集本院肾内科1995-2005年收治的病例中，经肾穿刺活检行病理检查诊断明确、资料完整的乙肝肾炎病例53例。1.2诊断标准冃前国际上关于乙肝肾炎的诊断尚无统一标准，国内主要依据1989年乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会拟定的诊断标准，即诊断HBV-GN需符合以下条件：①血清HBV标志物阳性;②患肾小球肾炎，除外狼疮肾炎等继发性疾病可能;③肾组织切片中找到HBV抗原，其中③为最基本条件。肾组织中HBV抗原阳性而血清HBV抗原阴性时，诊断仍成立⑵。1.3实验室检查血尿常规、肝肾功能、24h尿蛋白定量、自身抗休、补休(G、(：4)、 血清乙肝病毒学指标、IIBV・DNA等。1.4肾组织病理检查常规光镜(包括HE、1)AS、Masson^PASM4种染色)和免疫荧光检查。并对石蜡切片进行乙肝免疫组化染色(ABC法)检测肾组织中HBsAg、HBcAg。1.5统计学方法计量资料以^±5表示,计数资料采用x2检验，"<().05有统计学差异，使用SPSS!1.5统计软件进行分析。2结果2.1一般情况男41例，女12例，男女之比为3.4：1。男性年龄16-73岁，平均(42.29±12.91)岁。女性年龄15-67岁，平均(43.42±15.47)岁。2.2BV血淸标志物及HBV-DNA检测情况53例病人中，可以见到乙肝病毒血清学检测结果的多种情况(见表Do20例HBsAg.HBeAg和抗-HBc(+)者中,冇13例采用荧光定量PCR检测了血清HBV・DNA水平,滴度在6.94X105-7.616X1()7拷Xnl之间，HBsAg、HBeAg均为(-)的28例患者中，有14例进行了血淸HBV-DNA检测,结果均低于最低检出限5.0X1()2拷贝/缶1。2.3临床、病理表现45例表现为肾病综合征(84.9%),8例表现为慢性肾炎(15.1%),结果见表2、表3。两组均主要表现为肾病综合征。膜性肾病(membranousnephropathy,MN)45例(84.9%)，膜增牛性肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis,MP(iN)6例(11.3%),系膜增生性肾炎(mesangialproliferativeglomeruk^nephritis,MsPGN)2例(3.8%),两组均以膜性肾病为主(见表3)。表1HBV血清标志物检测分布情况阳性情况合计(例)构成比(％)HBsAg,HBeAg，抗旧氏均(+)2037.74HBsAg,抗-HBc,抗-HBc均(+)59.43抗-H1知抗・HBc均(+)1120.75抗+)59.43抗-HBe(+)11.89全部(―)1120.75表2HBV・GN临床类型(例)组别肾病综合征慢性肾炎HIkAg(+)173TIBeAg(-)285合计458表3IIKeAg(+)和IIBeAg(-)病例实验室检查组别尿蛋白定量(汇4h)血淸Alb(g4JIg(；(mg/ljG"(mg/L)HBeAg(+)HBeAg(-)4.92±3.123.71±2.0622.8±4.925.0±8.859.89±35.4421.14±17.8090.17±25.6489.28±34.488586.1±4656.1839.8±226.96891.3±4886.8I107.5±309.6两组间比较有统计学差异,*P<0.01表4HBV-GN的病理学表现(例)组别MNMPGNMsPGNHBcAg(+)1640HlkAg(-)2922合计45623讨论在HBV-GN病例的诊断中，会出现血清HBV标志物与肾组织HBV标志物分离现象，即血清乙肝病毒标志物阴性，而肾组织乙肝病毒标志物阳性。本文的实验结果中,有28例IIBsAg、HBeAg均为(-)患者，其中14例采用荧光定量PCR进行了血清HBV-DNA检测，结果均低于最低检出限5.0x1()2崂做嘯而肾组织却存在HBV-Ag沉积，经结合实验室检查、临床表现及肾脏病理后诊断为HBV-GN,这一结果符合肾组织中HBV抗原阳性是诊断HBV-GN的主要指标。提示可能存在乙肝病毒直接感染肾脏细胞，并在肾脏内发生病毒复制,损伤肾组织。研究显示在IIBV-GN屮，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)在肾组织中的沉积部位是不同的，而且这种定位的不同与组织学改变有关。IIBsAg和IIBeAg分子大小和所带电荷决定了不同的沉积部位,HBsAg分子量为3()()()kD,主要沉积于系膜区，与系膜细胞增殖有关;HIkAg分子量为300kD,主要沿毛细血管壁沉积于上皮下，与肾小球基底膜的改变有关⑶。有作者认为HBeAg是引发免疫损伤产生H13V-MN的主要致病抗原⑷，在儿童HBV-MX,发生肾病自发缓解的病例会伴随出现HIkAg到抗-HBe的血清学转换⑸；应用干扰素或拉米夫定治疗HBV-GN的过程 中观察到，肾病的缓解往往出现在HBV-DNA复制减低，发生HI3eAg到抗-HBe的血清学转换以后⑹，以上临床表现也提示HBcAg和相关免疫复合物在HBV-GN发病中的作用。本文根据HBcAg是否阳性将病例分成两组进行比较，发现两组在肾脏病临床表现的严重性方面并无显著差异。在HBV-GN的发病机制中，除了HBeAg及札|关免疫复合物的作用还有其他机制参与。在本文总结病例中,HBeAg阳性组出现低补体血症，提示HBeAg与其抗体结合激活补体,从而产生低补体血症及免疫损伤。对HBV转基因鼠的研究也表明HBV抗原在肾小管上皮细胞的持续表达，活化补体介导的炎症反应途径在HBV-GN的发病机制中发挥作用。在HBV转基因鼠，HBsAg和HBcAg主要存在于肾小管上皮细胞的胞质屮。表达上调超过2倍的基因有520个，表达下调超过2倍的基因有76个。其中有关补体活化、凝血和急性期反应蛋白的基因表达明显上调，血清补体C3水平显著降低，而肾组织提取液中的C3含量升高[%HBV-GN以男性多见，大部分表现为肾病综合征，部分表现为慢性肾小球肾炎。本组53例患者,男41例(77.4%),女]2例(22.6%),平均年龄42岁。临床表现为肾病综合征45例(84.9%),表现为慢性肾炎8例(15.1%)o符合上述HBV-GN的临床特征。H13V-GN病理改变类型多样，以膜性肾病最常见，膜增生性肾小球肾炎次之，此外还可以出现系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎等类型。我们的结果与之相符，膜性肾病最常见(45例)，但与原发性膜性肾病相比，HBV-GN常伴有系膜细胞及基质增生；IgA、Ig(；、IgMC及电子致密物多部位沉积(满堂亮现象),即表现为不典型膜性肾病。虽然HBV-MN的发病机制未完全阐明，在肾小球检测到HBV的抗原HBsAg>HBeAg和HBcAg捉示HBV相关的免疫复合物被动沉积或原位形成参与发病。在儿童HBV-MN患者，出现由HBcAg到抗-IIBe血清学转换的病例会伴随肾病的自发缓解,也提示HBV相关的免疫复合物在发病中的作用。弦麹频构成了使用抗病毒药物治疗HBV-MN的理论基础。一项对HBV-MNIFN(治疗的开放、随机、对照研究显示,IFN-«治疗3个月后，治疗组有16例发生HBcAg的血清学转换，全部20例病人蛋白尿消失，而对照组10例仍为肾病范围蛋白尿，1()例为程度不等蛋白尿。对照组无1例发生HBsAg和傲HBcAg的血清学转换⑻。在另一项应用IFN-a2b治疗HBV-MN的研究也显示，肾病的缓解伴随着HBcAg的清除，治疗有效者HBV-UNA滴度下降,而未发生HBcAg血清学转换的病例蛋白尿没冇减少⑼。口前已有多个病例报道应用拉米夫定治疗HBV-MN及HIW-MPGN，治疗过程中首先出现HBV-IDNA滴度降低，然后岀现HBcAg血清学转换，继续治疗肾病综合征缓解C10J1]o一项对拉米夫定治疗HBV-MN肾病综合征的病例对照研究显示，拉米夫定治疗组3年肾脏存活率是100%,对照组是58%，该研究第一次显示拉米夫定可以显著改善HBV-MN的临床预后el。虽然目前IIBV-GN的发病机制未完全阐明，治疗较为困难，但HBV-GN却是可预防的疾病，有研究显示在乙肝疫苗接种组231例儿童中HBV-GN仅8例，而未接种组381例中有HBV-GN48例，疫苗接种使儿童HBV-GN的患病率明显降低[皿，南非的一项报道也表明，在1995年引进HBV疫苗后,所研究地区的HBV-MN的平均年发病率由1984-1995年间的0.2W儿童降到2000-2001年间的().007儿童〔⑷。随着乙型肝炎计划免疫的实施，人群中HBV感染率的下降,HBV-GN的患病必定会逐渐减少。参考文献：[1]中华内科杂志编委会•乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪要[J]•中华内科杂志,1990,29(9):519-521.[2]谋贻璞.乙型肝炎病毒相关肾灸海燕，刘平，张鸣和.肾脏病学.第2版.北京：人民卫生出版社,1996:1080-1084.Z3Z()hbaS,KimuraK>MiscN,etal.DiffercmialkxralizationofsandeantigensinhepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis[J].ClinNephrol,1997,48(1):44-47・[4]LinCY・Bvirusassociatedmembranousnephropathy：Clinicalfeatures,immunok^icprofilesandoutcomes[J]・Nephron,1990,55：37-44.[5]GilbertRD,WiggelinkhuizcnJ・TheclinicalcourseofhepatitisB-associatednephropathytJ].PediatrNephrol,1994,8：11-14.「61BhimmaR,Gx)vadiaHM,Kramvis.A,etal.TrcatmcniofhepatitisBvirus-associatednephropathyinblackchildrenTJ1・PediatrNephrol,2002,17:393-399・I7IRenJ,WangL,ChenZ,eld/・GeneexpressionprofileofIransgcnic 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