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分类号：R-692学校代码：10392学科专业代码：105101学号：2121003517硕士学位论文乙型肝炎病毒相关性IgA肾病临床病理特点和预后的研究TheClinicalandPathologicFeaturesandtheprognosisofHepatitisBVirus-AssociatedIgAGlomeruionerphritis学位类型：临床医学硕士所在学院：福总临床医学院申请人姓名：薛颖莹学科、专业：内科学（肾病）导师：庄永泽教授研究起止日期：2013年12月至2015年3月答辩委员会主席：万建新教授答辩日期：2015年5月28日二○一五年五月 目录英文缩略词表…………………………………………………………………...1中文摘要………………………………………………………………………...2英文摘要…………………………………………………………………………4前言………………………………………………………………………………7资料和方法………………………………………………………………………8结果……………………………………………………………………………...13附图……………………………………………………………………………..30讨论……………………………………………………………………………..31全文总结………………………………………………………………………..36参考文献………………………………………………………………………..37文献综述………………………………………………………………………...40致谢……………………………………………………………………………...53 英文缩略词表(按字母顺序排列)英文缩写英文名称中文名称angiotensionconvertingenzymeAECI血管紧张素转化酶抑制剂inhibitorsALTalanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTaspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶ARBAngiotensinIIreceptorantagonists血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂CADcoronaryarterydisease心血管疾病CKDchronickidneydisease慢性肾脏疾病CRCompleteresponse完全缓解ESRDEndstagerenaldisease终末期肾脏病focalsegmentalmesangialprolifereactiveFsPGN局灶系膜增生性肾炎glomerulonephritisFsGsfocalsegmentalglomerulosclerosis局灶性节段性肾小球硬化HBcAghepatitisBviruscoreantigen乙型肝炎病毒核心抗原HBsAghepatitisBvirussurfaceantigen乙型肝炎病毒表面抗原HBVhepatitisBvirus乙型肝炎病毒HBV-GNHBV-associatedglomerulonephritis乙型肝炎病毒相关性肾炎HBV-IgA乙型肝炎病毒相关性IgAHBV-associatedIgAglomerulonephritisN肾病ICimmunecomplex免疫复合物IgANIgAnephropathyIgA肾病MCDminimalchangedisease微小病变性肾病MNmembranousnephropathy膜性肾病membranoproliferactiveMPGN膜增殖性肾炎glomerulonephritismesangialproliferactiveMsPGN系膜增生性肾炎glomerulonephritisNRnoresponse无效PASM-Maperiodic-acid-silvermetheramine-六胺银-马松染色ssonmasson'strichromstainPRpartialresponse部分缓解SGNsclerosingglomerulonephritis硬化性肾小球肾炎1 乙型肝炎病毒相关性IgA肾病临床病理特点与预后的研究中文摘要【研究背景与目的】乙肝型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）是我国主要的继发性肾脏病之一，乙肝型肝炎病毒相关性IgA肾病（HBV-IgAN）是其常见的病理类型之一，其临床表现多样化，病理改变较重，疾病呈慢性进展，目前尚缺乏对其临床表现和病理改变的系统研究，其长期预后如何，影响预后的因素有哪些尚不清楚。本研究的目的如下：1、分析归纳HBV-IgAN的临床表现和肾组织病理改变特点。2、观察HBV-IgAN的预后。3、分析HBV-IgAN患者肾活检时的临床病理指标和治疗与预后的关系，探讨预后的影响因素。【方法】1、回顾性分析1994年1月至2013年12月共82例我院肾活检确诊为HBV-IgAN的患者肾活检时的临床病理资料，总结其临床病理特点。2、对82例HBV-IgAN患者进行随访，每3-6个月检测尿蛋白、血肌酐、尿酸等指标，观察无事件生存率和肾脏主要终点，肾脏主要终点包括：血肌酐翻倍、ESRD（尿毒症、透析、肾移植），随访时间≥12月者纳入随访病例。寿命表方法计算1、3、5年肾脏存活率，绘制生存曲线；COX逐步回归分析影响预后的因素。【结果】1、82例HBV-IgAN患者男女：2：1，平均年龄29.38±10.5岁，女性年龄较大，多无诱因起病，大部分患者肝功能正常，临床表现以蛋白尿+血尿型为主（69.51%），肾病综合征型次之（21.95）。肾功能损伤、高血压、肾性贫血和血清IgA升高的发生率分别为：16.05%、24.69%、32.9%和19.51%。肾组织病理分级以Lee氏III-IV级为主（75.61%），CKD分期同病理Lee氏分级呈正相关。82.92%患者伴有肾小球硬化，78.05%伴有肾内小动脉病变，91.46%患者伴肾小管间质病变，41.46%患者有新月体2 形成。电镜检查半数左右伴有足细胞病变和局灶节段的基底膜病变。IC以IgA单纯系膜区沉积为主，部分伴血管襻沉积（18.22%）。大三阳和小三阳患者为主，各占53.66%和37.80%，大三阳者较小三阳者更容易出现肾组织HBcAg沉积。2、58.54%的患者发生短期缓解（CR/PR），肾活检后平均随访50.96±35.413月，随访终点缓解率为48.78%，16（19.51%）例发生肾脏主要终点事件。3、HBV-IgAN第1年、3年、5年肾存活率分别为95.1%、90.6%和78.2%。单因素分析结果显示：高血压、eGFR<60ml/min、高甘油三酯血症、血清IgA升高、重度肾小球硬化、中重度肾内小动脉病变、重度肾小管间质病变和短期治疗无效是影响HBV-IgAN预后的危险因素，多因素COX回归结果显示：高血压是影响HBV-IgAN预后的独立危险因素，短期缓解是HBV-IgAN预后的保护因素。【结论】1、HBV-IgAN以中青年男性为主，多为乙肝携带者，临床表现以蛋白尿+血尿型为主，大部分患者均伴有不同程度的肾小球硬化、肾内小动脉病变和肾小管间质病变。可伴有足细胞病变为其突出的病理特点。2、HBV-IgAN预后不佳，随访5年，19.51%的患者发生肾脏主要终点，14例患者进入ESRD。高血压是影响HBV-IgAN预后的独立危险因素，短期缓解是HBV-IgAN预后的独立保护因素。【关键词】乙型肝炎病毒，IgA肾病，临床表现，病理，预后3 TheClinicalandPathologicFeaturesandtheprognosisofHepatitisBVirus-AssociatedIgAGlomeruionerphritisAbstract【BackgroundandObjectives】HBV-IgAN(HepatitisBVirus-AssociatedIgAGlomeruionerphritis),oneofthecommomPathologictypesofHBV-GN(HepatitisBVirus-AssociatedGlomeruionerphritis)whichisoneofthemostfrequenttypesofSecondaryrenaldiseases,isachronicprogressiverenaldisease,whichhasadiversifiedclinicalmanifestationandthemoreseriousrenalpathologicalchanges,anditis.Former,systematicstudiesofitsclinicalandpathologicalfeaturesarerare.Thelong-termoutcomeandinfluencefactorsofHBV-IgANareunclear.Withthefollowingobjectives：1、AnalyzingandsummarizingtheclinicalmanifestationsandtherenalpathologicalfeaturesofHBV-IgAN.2、ObservingandSummarizingthelong-terrmoutcomgofHBV-IgAN.3、AnalyzingtherelationshipbetweencliniopathologicalmarkersofHBV-IgANanditslong-termoutcometoinvestigatetheinfluencefactorsofprognosis.【Methods】1、Aretrospectiveanalysisofcliniopathologicaldataof82casesofHBV-IgANwhichcomfirmedbyrenalbiopsyinourcenterfromeJanuary1994toDecenber2013,summarizingtheclinicalandpathologicalfeatures.2、Patienswerefollowedatleast12monthsanddoubilingofserumcreatininelevel,end-stagerenaldisease(ESRD)anddeathweredefindedastheendpointoffollow-up.RenalsurvivalwascalculatedbyKaplan-MeiersurvivalanalysisandtheriskfactorsofprogressionwereanalyzedbyusingunivariateandmultivariateCOXregressionmodles.【Results】4 1、Theaverageageof82HBV-IgANpatients(55malesand27females)was29.38±10.5yearsold,femaleswereolderthanmales,mostofwhomhadnopredispositionofonsetandnormalliverfunctions.Proteinuriawithhameturesiswasthemostfrequentclinicalmanifestationstype,followedwithnephroticsyndrome(21.95%).Theincidencerateofrenalfunctionreducing,highbloodpressure,anemiaandserumIgAelevatingwere16.05%,24.69%,32.9%and19.51%.ThemainpathologicalgradewereLeeIII-IVlevel(75.61%),CKDstagesandpathologicalgradingswerepositivelycorrelated.82.92%ofpatientswerewithglomerularsclerosis,78.05%withtherenalarterydisease,91.46%withtubulointerstitiallesions,and41.46%withcrescentformation.Halfofthecaseshadpodocytelesionsandfocalsegmentalbasementmembranelesions.HBeAgpositivepatientsweremainly,andweremorelikelythanotherswithHBcAgdepositioninrenaltissue.2、58.54%ofpatientshadshort-termremission(CR/PR),Followedupfor50.96±35.413monthsinaverageafterbiopsy,theremissionratedeclinedto47.56%.16(19.51%)patientsoccuredrenalprimaryendpointevents.3、The1-,3-,5-yearrenalsurvivalwere95.1%,90.6%and78.2%.Univariateanalysisshowedthat:hypertension,eGFR<60ml/min,hypertriglyceridemia,elevatedserumIgA,severeglomerulosclerosis,moderatetosevererenalsmallarterydisease,severetubulointerstitialandshort-termtreatmentinvalidwereriskfactorsoftheprognosisofHBV-IgAN.MultivariateCOXregressionanalysisshowed:HypertensionisanindependentriskfactorforHBV-IgANprognosis,short-termresponseisaprotectivefactorforHBV-IgANprognosis.【Conclusion】1、HBV-IgANpatientsweremainlymaleyouth,whoweremainlycarryingwithHBsAg,hadProteinuriaeithhematuriaasthemainclinicalmanifestationstype.Themajorityofthesepatientsmanifesteddifferentdegreesofglomerularsclerosis,renalarterylesionsandtubulointerstitiallesions.Associatedwithpodocytelesionswastheuniquepathologicalfeatures.2、HBV-IgANhadPoorprognosis,which19.51%ofpatientsoccurredKidneyprimaryendpointand14patientsenteredintoESRD.Hypertensionisan5 independentriskfactoroftheprognosis,andshort-termremissionisanindependentprotectivefactorforHBV-IgANprognosis.【Keywords】HepatitisBVirus,IgAGlomeruionerphritis,clinicalmanifestations,pathology,prognosis6 乙型肝炎病毒相关性IgA肾病临床病理特点与预后的研究前言HBV-GN是我国主要的继发性肾病之一,占部分地区肾活检的2.5‰至5.32%[1、2]不等。病理表现具有多样性，包括：膜性肾病（MN）、膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）、IgA肾病（IgAN）系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、微小病变性肾小球肾炎（MCD），局灶节段硬化性肾小球肾炎（FsGs）、增生硬化性肾小球肾[3、4]炎（SGN），甚至毛细血管内增生性肾小球肾炎（EnPGN），其中HBV-IgAN[5、6]是常见的病理类型之一，占12%~22.44%不等。HBV感染是IgAN发生的原因和肾病严重程度的独立危险因素之一，HBV抗原抗体复合物沉积导致体液免疫损伤靶器官，通过原位分子杂交技术和Southernblot技术已证实HBV直接感染肾组织并原位表达DNA亦是IgA肾病的发病机制之一，HBV可直接感染肾组织引起[7、8、9、10、11]细胞免疫和病毒直接作用，但也有学者提出HBV-IgAN致病机制可能与细胞免疫和炎症介质释放有关而非HBV直接导致，致病关键在于肾小管上皮细胞而非肾小球[12]。HBV-IgAN可以表现为单纯无症状镜下血尿、单纯肉眼血尿、[7、8]蛋白尿（伴或不伴血尿），肾病综合征，可合并高血压甚至肾功能不全。伴有乙肝感染的原发IgAN较不伴乙肝感染的原发IgAN可出现更严重的临床表现，且病理表现中Lee氏IV-V级和MsPGN+FsGs更多见[13]。因此是否可以推断，HBV-IgAN较原发性IgAN具有更严重的临床和病理表现，预后亦更加不良？然而，目前尚缺乏对HBV-IgAN临床表现病理特点的系统研究，其长期预后如何，影响预后的因素有哪些尚不清楚。因此，我们对1994年至2014年间我院肾穿刺活检确诊为HBV-IgAN的82例患者的临床病理特点进行总结并对其长期随访，观察预后情况，探讨肾穿刺活检时的临床病理指标对长期预后的影响，为诊断、治疗HBV-IgAN，改善HBV-IgAN的预后提供依据。7 资料与方法1.研究对象收集南京军区福州总医院1994年1月至2013年12月收治并经肾穿刺活检诊断的94例HBV-IgAN患者临床病理资料，参考1989年“北京乙肝相关性肾炎座谈会”诊断标准[14]，均符合：①血清HBV抗原阳性；②诊断肾小球肾炎,排除紫癜性肾炎、狼疮性肾炎，以及银屑病、肿瘤、慢性感染导致的其他继发性IgAN；③肾组织切片中找到HBV一种或多种抗原，同时符合免疫组化染色以系膜区IgA沉积为主，伴或不伴血管袢沉积。同时符合随访时间≥12个月，随访资料完整者共82例纳入研究，随访率：87.23%。其中男性55例，女性27例，男女比例为2.04:1，未婚36例，已婚46例，年龄范围660岁，平均29.28±10.47岁，病程0.1432月，病程中位数2月。2.资料和方法2.1临床资料收集肾活检时的临床资料包括：年龄、病程、性别、诱因、首发症状、体征、血压、尿常规、尿相位差镜检、24h尿蛋白定量、血常规、血肌酐、血尿酸、胆固醇、甘油三脂、血白蛋白、肝功能【谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）】、免疫学检查(IgG、IgA、IgM、C3、C4)、凝血指标、血清HBV标记物、泌尿系统超声检查。2.2eGFR评估和CKD分期肾活检时患者的eGFR成人以CKD-EPI公式估算，CKD-EPI公式：eGFR=a×（Scr（mg•dL-1）/b）c×（0.993）age。a值根据性别与人种分别采用如下：黑人：女性166,男性163，白人及其他人种：女性144，男性141。b值根据性别不同分别采用如下数：女性=0.7男性=0.9。c值根据年龄与血清肌酐值的大小分：女性：Scr≤0.7mg/dL=-0.329，Scr>0.7mg/dL=-1.209；男性：Scr≤0.7mg/dL=-0.411，Scr>0.7mg/dL=-1.209。18岁以下儿童则以Schwartz公式推算GFR，Schwartz公式：eGFR=K×Height（cm）/scr（umol•L-1）,K值：女=49，男：2-12岁=49,13-18岁=62。CKD分期参照2002年NFK-K/DOQI指南[15]：1期：eGFR≥90ml/min，2期：90ml/min>eGFR≥60ml/min，3期：608 ml/min>eGFR≥30ml/min，4期：30ml/min>eGFR≥15ml/min，5期：eGFR<15ml/min。2.3肾脏病理82例患者均行B超定位下经皮肾活检术，肾组织行PASM-Masson染色，采用免疫组织化学法检测肾组织IgG、IgA、IgM、C3、C4和HBsAg、HBcAg沉积，免疫组化染色方法：EliVision法，HBsAg染色试剂：MaxVisionTM(兔)试剂盒（KIT-5004）；HBsAg染色试剂：MaxVisionTM(鼠)试剂盒（KIT-5001），均购自迈新生物技术开发有限公司。61例患者肾活检组织行电镜检查，其中16例未见肾小球。病理资料包括肾小球硬化、球囊粘连、新月体、系膜细胞及基质增生、内皮细胞增生、基底膜病变、肾小管萎缩、间质纤维化、炎细胞浸润、IC沉积、足细胞病变、电子致密物沉积等。2.3总体病变分级及半定量分析2.3.1总体病变程度分级根据1982年LeeSMK分级系统对组织病变进行分级[16]。2.3.2肾小管间质病变评定参照Katafuchi[17]的标准：①间质炎细胞（0-3）：0分无；1分<25%；2分25%-50%；3分>50%。②间质纤维化（0-3）：0分无；1分<25%；2分25%-50%；3分>50%。③肾小管萎缩（0-3）：0分无；1分<25%；2分25%-50%；3分>50%。患者肾小管间质病变总积分为上述积分之和；病变程度分为：无，0分；轻度，1～3分；中度，4～6分；重度，7～9分。2.3.3肾内小动脉病变评定参照改良Katafuchi[18]标准：①肾内小动脉指微动脉(入球动脉)和小动脉(小叶间动脉及少量弓形动脉)。②小动脉病变指管壁增厚(横断面血管内径比外径＜0.5)和透明样变、纤维化及洋葱皮样变。③采用双盲法以PAS染色切片观察透明样变，PASM-Masson染色切片观察其他病变及计数肾穿刺组织内血管条数：0分，无；1分，<10%；2分，10%～25%；3分，25%～50%，4分，>50%(比例指观察到的病变血管条数占血管总数的百分比)。若观察到血管纤维化和洋葱皮样变各记1分加入总分，患者血管病变总积分为上述积分之和；病变程度分为：无，0分；轻度，1～2分；中度，3～4分；重度，5～10分。2.4治疗方法和短期疗效9 2.4.1治疗方法去除诱因、降尿蛋白（包括ACEI和/或ARB，根据血压、尿蛋白定量和血肌酐水平等情况调整）、利尿、抗凝、抗病毒治疗（53/82）、伴或不伴抗病毒治疗基础上的联合糖皮质激素（18/82）和/免疫抑制剂（32/82），免疫抑制剂包括：雷公藤多甙（27/32）、来氟米特（5/32）。CKD患者血压需控制在130/80mmHg以下；24小时尿蛋白定量≥1g，且无明显心脑血管疾病患者可控制在125/75mmHg以下。ACEI包括：盐酸贝那普利、福辛普利、培多普利，卡托普利，ARB包括：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，单倍或双倍剂量，若血压仍控制不达标可根据情况加用其他降压药，如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。其他治疗：抗凝治疗等。2.4.2评估短期疗效比较治疗4周时与治疗前指标，分为以下3组：①完全缓解（CR）：尿蛋白转阴，白蛋白升高或正常；单纯血尿患者尿红细胞转阴；伴有肾功能异常者还需具备肌酐降至正常。②部分缓解（PR）：尿蛋白减少1个+及以上或蛋白定量减少50%及以上，白蛋白升高或正常；单纯血尿患者尿红细胞减少50%及以上；伴有肾功能异常者还需具备肌酐下降50%以上或降至正常。③无效（NR）：未达上述指标者。2.5随访2.5.1随访方法制定随访表格，进行随访，随访时间从肾活检时起随访至2014年1月至12月期间，随访频率为：第1年每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次，随访时间≥12个月者纳入研究，若随访期间发生混合终点事件则停止随访。通过以下2种方式收集随访资料：①长期我院门诊随诊患者门诊随访收集资料；②对调查人员进行专业培训，对非长期我院门诊随诊患者进行入户随访收集资料。2.5.2随访内容患者的症状、体征、血压情况、尿常规、尿蛋白定量、尿相位差镜检、血常规、血肌酐、血尿酸、肝功能（AST、ALT）以及治疗方案，观察肾脏主要终点事件，包括：血肌酐翻倍、终末期肾病（ESRD）、透析（腹膜透析或血液透析）和肾移植。肾存活率：随访终点未发生肾脏主要终点事件的概率。混合终点事件：肾脏主要终点事件和死亡；无事件生存率：随访终点未发生肾脏主要终点事件及10 死亡的概率。2.6分组2.6.1根据肾活检时临床特点分组①临床表现分型：单纯血尿型、单纯蛋白尿型、血尿+蛋白尿型和肾病综合征型；②根据尿蛋白量分为：0-2+和3+及以上组；③高血压有无分组：血压升高组和血压正常组，高血压定义为病程中或入院非同日3次血压达以下标准者：成人：SBP≥140和/DBP≥90mmHg；儿童：学龄前儿童血压≥110/70mmHg，学龄儿童（7-13岁）≥130/80mmHg，>13岁者同成人标准；④肾功能情况分组：CKD1-2期组和CKD3-5期组；⑤高尿酸血症有无分为：高尿酸组(血尿酸>420umol/L)和尿酸正常组。⑥根据贫血有无分为：贫血组（成年男性Hb<130g/L，成年女性Hb<120g/L，6-14岁儿童<120g/L）和无贫血组；根据血脂情况分别分为：高胆固醇组（CHOL≥6.22mmol/L）和正常胆固醇组；高甘油三酯组（TG≥2.26mmol/L）和正常甘油三酯组；⑦根据乙肝病毒血清学指标分为：大小三阳组（大三阳和小三阳）和非大小三阳组。2.6.2根据肾活检时肾组织病理特点分组①肾小球硬化程度：分为无病变组、轻中度组和重度组；肾内小动脉病变程度：分为无～轻度组和中重度组；肾小管间质病变程度分为：无病变组、轻中度组和重度组。分组标准同前述。②根据新月体有无分为：有新月体组和无新月体组；③根据IC沉积类型分为：单纯系膜区沉积组和伴血管袢沉积组；④根据肾组织中是否伴HBcAg沉积分为单纯HBsAg沉积组和伴HBcAg沉积组。2.6.3根据治疗分组①根据有无应用RASS抑制剂（ACEI和/ARB）、激素、免疫抑制剂、抗病毒治疗分别分为：ACEI/ARB组和无应用ACEI/ARB组、激素组和无应用激素组、免疫抑制剂组和无应用免疫抑制剂组、抗病毒治疗组和无应用抗病毒治疗组；②根据短期疗效分为：短期缓解（CR和PR）和无效（NR）组。2.7统计学方法建立数据库输入所有临床、病理和随访指标，计量资料符合正态分布的采用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，配对计量资料采用配对T检验；不符合正态分布的采用中位数表示。计数资料采用百分率(％)表示，采用2检验。对连续11 性变量进行描述性统计分析；对分类变量计算各类别的频数和百分比；应用SPSSl3.0寿命表方法计算不同影响因素的1、3、5年肾脏存活率和半数肾脏存活期，并应用Log-Rank检验比较各组发生期的差异，绘制发生曲线；而后进行COX逐步回归分析，检验水准α=0.05，数据处理应用SPSS13.0、SAS9.1软件包。12 结果1.HBV-IgAN患者人口学资料82例HBV-IgAN患者中男女比例为2.04:1，年龄范围660岁，平均29.38±10.5岁，<18岁：8例，18-30岁：42例，31-40岁：17例，41-50岁：13例，51-60岁：2例，主要集中在18-40岁年龄段。男性平均年龄：27.27±9.42岁女性平均年龄：33.37±11.47岁，女性年龄较男性大P=0.012(P<0.05)。2.HBV-IgAN患者的发病诱因和发病时HBV感染情况2.1HBV-IgAN发病诱因82例患者多无明显现诱因89.02%（73/82）起病，部分患者发病前诱因如下：手术（3/82）、上呼吸道感染（4/82）、劳累（1/82）和妊娠（1/82）。图-1HBV-IgAN发病诱因构成2.2HBV感染情况82例患者中HBV血清学指标呈“大三阳”（HBsAg+、HBeAg+、HBcAb+）有44例，“小三阳”（HBsAg+、HBeAb+、HBcAb+）31例，如表1所示。大多数患者肝功能正常，仅17例(20.73%)出现转氨酶升高（ALT>50U/L和/AST>40U/L）。表-1HBV血清学指标HBV血清学指标人数（n）构成比（%）HBsAg+HBeAg+HBcAb+4453.66HBsAg+HBeAb+HBcAb+3137.80HBsAg+33.66HBsAg+HBcAb+44.8813 3.HBV-IgAN患者的临床表现和病理特点3.1CKD分期82例患者CKD分期构成如图2示，以慢性肾脏病早期（CKD1-2期）患者为主(78.05%)。图-2HBV-IgAN患者的CKD分期构成3.2临床表现类型及特点HBV-IgAN患者中蛋白尿+血尿型最常见（69.51%），肾病综合征型次之（21.95%），单纯血尿型5例（6.09%），单纯蛋白尿型2例（2.44%）。伴有高血压、高尿酸血症、贫血和IgA升高的分别占24.69%、32.93%、32.9%和19.51%，出现血高甘油三酯和高胆固醇升高的分别为15例和33例，其中二者同时升高的有11例。（详见表2）图-2HBV-IgAN患者临床表现类型构成3.3肾脏病理改变特点3.3.1光镜下肾组织病理改变对82例患者肾脏组织病理学检查，平均肾小球数：16.9±10.8个，结果：病理分级以Lee氏III级和IV级者占多数，分别为39.02%和36.59%；伴有肾小球14 硬化者68例（82.92%），平均肾小球硬化率：34.9±28.6%；伴新月体形成者34例（41.46%）；系膜增生以中度为主（67.07%）；伴有肾内小动脉病变者64例（78.05%），伴肾小管间质病变者75/例（91.46%）。（详见表3）3.3.2肾脏超微结构改变对61例HBV-IgAN患者的肾组织行电镜检查，其中16例送检组织未见肾小球，45例肾组织平均肾小球数：2.8±1.6个，肾脏超微结构特点如表4所示。毛细血管腔病变可表现为：内皮细胞节段性增生、肿胀、塌陷、闭塞。基底膜病变可表现为为：基底膜节段性增厚、屈曲、塌陷、皱缩。超过半数的患者出现了足细胞病变（29/45），电子致密物均沉积在系膜区和系膜旁区，其中2例伴有上皮下沉积。61例患者中超过半数出现肾小管萎缩、肾间质纤维化和炎症细胞浸润。（详见表4）3.3.3肾组织免疫组化结果IC以系膜区沉积为主，单独系膜沉积的有64例，同时伴有血管襻沉积者18例。IC以IgA为主，部分伴少量IgM和IgG沉积，IgA沉积程度以中重度为主。（见图3、图4）表-2HBV-IgAN患者临床表现特点临床表现人数（n）构成比（%）高血压2024.6924小时尿蛋白定量(g/24h)<3.57389.02≥3.5910.98肌酐升高（Scr≥132.6umol/L）1315.85肾小球率过滤eGFR（ml/min）≥905060.9760-901417.07<601821.95低蛋白血症（ALB<35g/L）3846.34高尿酸血症2732.93贫血2732.9肝功异常（ALT>50U/L和或AST>40U/L）1720.73高甘油三酯血症1518.29高胆固醇血症3340.24高甘油三酯合并高胆固醇1113.41血清IgA升高1619.5115 表-3HBV-IgAN患者肾脏病理特点（光镜）肾脏病变特点人数（n）构成比（%）Lee氏分级I级00II级1821.95III级3239.02IV级3036.59V级22.44肾小球硬化无1417.07轻度（硬化率<25%）2024.39中度（硬化率25~50%）2631.71重度（硬化率≥50%）2226.83新月体形成3441.46系膜增生无00轻度（0~25%）910.98中度（25~50%）5567.07重度（≥50%）1821.95肾内小动脉病变无1821.95轻度（1-2分）1214.63中度（3-4分）4251.22重度（5-10分）1012.20肾小管间质病变无78.54轻度（1-3分）4453.66中度（4-6分）2530.49重度（7-9分）67.32表-4HBV-IgAN患者肾脏超微结构特点（电镜）肾脏超微结构特点例数/总例数（n/n）百分比（%）毛细血管腔病变23/4551.11系膜插入1/452.22基底膜病变22/4548.89足细胞病变29/4564.44足细胞融合28/4562.22微绒毛病变22/4548.89球囊粘连20/4544.44电子致密物系膜区和系膜旁区沉积45/45100伴上皮下沉积2/454.44肾小管萎缩37/6160.66肾间质纤维化36/6159.02肾间质炎症细胞浸润41/6167.2116 图-3IC沉积类型构成图-4IgA沉积程度3.4临床表现与病理改变的相关性3.4.1临床表现类型与临床病理改变关系临床表现分型与高血压、肌酐升高、高尿酸血症、高脂血症以及血清IgA升高无明显关系（P>0.05）（见表5）。临床表现类型与肾组织病理改变之间也无明显关系（P>0.05）(见表6)。表-5临床表现类型与临床指标关系临床表现类型合计scr升高HPUA升高贫血高脂血症IgA升高单纯血尿5000100单纯蛋白尿2000010蛋白尿+血尿5771320181510肾病综合征186785213合计82132028243713注：P>0.05表-6临床表现类型与病理改变关系肾内小动脉肾小管间质病临床表现类型合计肾小球硬化新月体病变变病变单纯血尿54145单纯蛋白尿22122蛋白尿+血尿5749234453肾病综合征181391415合计8268346475注：P>0.0517 3.4.2CKD分期同病理Lee氏分级间关系研究发现CKD分期同病理分级呈高度相关性，病理分级越高的患者期CKD分级越高（P<0.05）（见表7）。表-7Lee氏分级与CKD分期构成CKD分期Lee氏分级合计12345I000000II14210118III22550032IV13881030V000202合计4915143182注：相关系数=0.334，P=0.0023.4.3HBV表面标志物同肾组织HBV抗原沉积的关系肾活检组织行HBV抗原染色分析结果：全部患者肾组织均有HBsAg沉积，但仅22例（26.83%）患者同时伴有HBcAg沉积。“大三阳”患者与“小三阳”患者相比，伴HBcAg沉积的概率更高（38.64%VS9.68%，P<0.01）（见图-5、表-8）。注：HBsAg+系指肾组织中HBsAg染色阳性，HBcAg+系指肾组织中HBcAg染色阳性。图-5肾脏组织HBV抗原沉积与HBV血清学指标关系伴HBcAg沉积乙肝血清学指标否是合计其他527大三阳a271744小三阳a28331合计602282注：a：两者相比χ2=7.799，P=0.00518 4.疗效观察治疗第4周疗效，其中CR3例（3.66%）、PR45例（54.88%）、NR34例（41.46%）。对随访终点疗效进行评估发现，CR患者25例（30.49%），PR患者15例(18.29%)，NR43例(51.22%)。虽然总体缓解率有所下降，但CR所占比例明显升高。65例未发生混合终点事件的患者中，CR患者24例，PR患者15例，NR26例，比较这65例患者肾穿时和随访终点的24小时尿蛋白定量，我们发现，随访终点24小时尿蛋白定量明显较肾穿时减少（P<0.05）（见表9）。表-9肾穿时与随访终点24小时尿蛋白定量比较（n=65）24小时尿蛋白（g/24h）T值P值肾穿时1.620±1.9733.0590.03随访终点0.881±0.6995.预后情况5.1无事件生存率我们对82例HBV-IgAN患者进行随访调查，平均随访时间53.65±36.049月，中位随访时间42月。共有17例患者发生混合终点事件，其中1例患者系因肝脏肿瘤死亡，本研究混合终点事件发生率为20.73%（17/82）。寿命表法分析结果显示：患者1年无事件生存率为95.1%，3年无事件生存率为90.6%，5年无事件生存率为78.2%（见图6）。5.2肾存活率1例患者因肝癌死亡患者，死亡前各指标未达肾脏主要终点标准，肾脏生存分析时将其并入未发生肾脏主要终点事件组；其余16例发生肾脏主要终点事件分别为：血肌酐翻倍2例，ESRD14例（包括3例腹透、10例血液透析和1例肾移植），其中1例患者进入尿毒症血液透析后生脑卒中死亡，肾脏生存分析中将其并入发生血液透析肾脏主要终点事件组，因此随访终点肾脏主要终点事件发生率为19.51%（16/82）。寿命表法分析结果显示：患者1年肾存活率为95.1%，3年肾存活率为90.6%，5年肾存活率为78.2%，平均肾存活时间113.03±7.48月，中位肾存活时间143.00月（见图7）。19 1.0SurvivalFunctionCensored0.8累计无事件生存率︵0.6%0.4︶0.20.00306090120150无事件生存时间（月）图-6混合终点事件发生曲线图1.0SurvivalFunctionCensored0.8累积肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-7肾脏主要终点事件发生曲线图20 5.3肾存活率的影响因素为了研究肾存活率的影响因素，我们对22个临床病理指标及治疗进行研究，其中性别、年龄、病程、临床类型、贫血、高尿酸血症、高胆固醇、新月体、IC沉积的类型、激素治疗、抗病毒治疗、ACEI/ARB治疗不适宜做log-rank检验，仅对中位存活期和1、3、5年累计肾存活率进行描述，详见表10。其余8个指标对肾存活率有影响，对指标采用log-rank检验，结果显示肾功能分组、高血压、血清IgA升高、高甘油血症、肾小球硬化程度、肾内小动脉病变程度、肾小管间质病变程度和短期疗效对肾存活率有影响，其余指标与存活期无关，其中保护性因素为短期缓解（见表11）。最后再COX回归分析所有指标对存活率的影响。表-10不适宜做log-rank检验的因素与肾存活率(%)统计表指标分组（人）中位存活期1年生存率3年生存率5年生存率性别女（27）-92.692.683.3男（55）13396.489.476.1年龄≤30岁（50）13394.086.673.9＞30岁(32)-96.996.985.4病程(月)≤1年（68）14397.191.580.6＞1年（14）7885.785.771.4贫血无（58）13398.394.080.2有（24）-87.582.674.4高胆固醇否（49）14398.090.482.3是（33）9290.990.972.7新月体无（48）13395.895.891.5有（34）-94.183.359.4IC沉积的类型单纯系膜区沉积（64）13395.389.683.1合并血管襻沉积（18）-94.494.466.2激素无（64）14396.992.980.3有（18）-88.982.171.8抗病毒无（29）13396.692.477.8有（53）-94.389.679.9ACEI/ARB无（21）13385.785.785.7有（61）14398.492.374.521 表-11HBV-IgAN肾存活期影响因素的单因素分析结果中位存活1年生3年生5年生指标分组（人）期存率存率存率χ2值P值总体14395.190.678.2肾功能分组CKD1-2期（64）143100.098.288.124.988<0.001CKD3-5期（18）4077.858.335.0高血压无（62）143100.098.193.430.851<0.001有（20）4380.068.135.3尿蛋白-到++（63）14396.892.783.72.3820.123+++及以上（19）13389.583.560.7IgA升高否（69）14397.193.679.05.0860.024是（13）9284.675.275.2高尿酸血症否（54）-96.393.881.11.6610.197是（28）13392.984.674.4高甘油血症否（67）-98.594.791.816.341<0.001是（15）4080.072.024.0乙肝血清学指标非大小三阳组（7）92100.0100.0100.00.0750.784大小三阳组（75）14394.789.676.2肾小球硬化程度无（14）-100.0100.0100.0轻中度（46）-97.894.982.616.227<0.001重度（22）7886.476.555.8肾内小动脉病变程度无至轻度（30）143100.0100.085.25.9610.015中重度（52）13392.385.073.8肾小管间质病变程度无（7）-100.0100.0100.0轻中度（69）14398.693.279.714.9290.001重度（6）750.050.033.3免疫抑制剂无（50）13392.089.872.92.0660.151有（32）-100.091.691.6短期疗效无效（34）13388.276.965.98.5120.004缓解CR/PR（48）-100.0100.085.15.3.1CKD分期对肾存活率的影响以eGFR60ml/min为界，分为CKD1-2期组和CKD3-5期组，其中CKD1-2期组64例，1年肾存活率为100%，3年肾存活率为98.2%，5年肾存活率为88.1%，中位存活时间143月；CKD3-5期组18例，1年肾存活率为77.8%，3年肾存活22 率为58.3%，5年肾存活率为35%，中位存活时间40月，CKD3-5期的患者肾存率明显低于CKD1-2期的患者（P<0.001）。（见图8）5.3.2高血压对肾存活率的影响将患者划分为高血压组和非高血压组，其中高血压组20例，1年肾存活率为80%，3年肾存活率为68.1%，5年肾存活率为35.3%，中位存活时间43月，非高血压组62例，1年肾存活率为100%，3年肾存活率为98.1%，5年肾存活率为93.4%，中位存活时间143月，非高血压组肾存活率明显高于高血压组（P<0.001）。（见图9）5.3.3高甘油三脂血症对肾存活率的影响将患者划分为高甘油三酯血症组和非高甘油三酯血症组，其中高甘油血症组15例，1年肾存活率为80%，3年肾存活率为72%，5年肾存活率为24%，中位存活时间40月；非高甘油血症组67例，1年肾存活率为98.5%，3年肾存活率为94.7%，5年肾存活率为91.8%，中位存活时间133月，非高甘油血症组肾存活率明显高于高甘油血症组（P<0.001）（见图10）。5.3.4血清IgA升高对肾存活率的影响根据血清IgA水平将患者划分为IgA升高组和正常组，其中IgA升高组13例，1年肾存活率为84.6%，3年肾存活率为75.2%，5年肾存活率为75.2%，中位存活时间92月；正常组69例，1年肾存活率为97.1%，3年肾存活率为93.6%，5年肾存活率为79%，中位存活时间143月，正常组肾存活率明显高于IgA升高组（P=0.024）（见图11）。5.3.5肾小球硬化程度对肾存活率的影响根据肾小球硬化程度划分为三组：无病变组、轻中度组和重度组，其中无硬化组14例，无中位存活时间；轻中度组46例，1年肾存活率为97.8%，3年肾存活率为94.9%，5年肾存活率为82.6%，无中位存活时间；而重度硬化组22例，1年肾存活率为86.4%，3年肾存活率为76.5%，5年肾存活率为55.8%，中位存活时间为78月。不同肾小球硬化程度对肾存活率有影响（P<0.001），两两比较可知肾存活率大小关系为：重度<轻中度=无（见图12）。5.3.6肾内小动脉病变程度对肾存活率的影响根据肾内小动脉病变程度划分为无病变至轻度组和中重度组，其中肾内小动23 脉无病变至轻度组30例，1年肾存活率为100%，3年肾存活率为100%，5年肾存活率为85.2%，中位存活时间143月；中重度组52例，1年肾存活率为92.3%，3年肾存活率为85%，5年肾存活率为73.8%，中位存活时间为133月；不同肾内小动脉病变程度对肾存活率有影响（P=0.015），肾内小动脉无病变至轻度组的肾存活率明显高于肾内小动脉中重度组（见图13）。5.3.7肾小管间质病变程度对肾存活率的影响根据肾小管间质病变程度划分为三组：无病变组、轻中度组和重度组，其中无病变组7例，1年、3年、5年肾存活率均为100%，无中位存活时间；轻中度组69例，1年肾存活率为98.6%，3年肾存活率为93.2%，5年肾存活率为79.7%，中位存活时间143月；而重度组6例，中位存活时间为7月；不同病变程度对肾存活率影响不同（P<0.001），两两比较可知肾存活率大小关系为：重度<轻中度=无（见图14）。5.3.8短期疗效对肾存活率的影响根据患者短期疗效分为缓解（CR/PR）组和无效（NR）组，缓解组48例，1年肾存活率为100%，3年肾存活率为100%，5年肾存活率为85.1%，无中位存活时间；未缓解组34例，1年肾存活率为88.2%，3年肾存活率为76.9%，5年肾存活率为65.9%，中位存活时间133月，缓解组病人的肾存活率明显高于未缓解组病人（P=0.004）（见图15）。1.0肾功能分组CKD1-2期CKD3-5期0.8CKD1-2期缺失值累CKD3-5期缺失值积肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-8肾功能分期与肾存活率关系对比图24 1.0高血压与否无有0.8无缺失值累有缺失值计肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-9高血压与肾存活率关系对比图1.0高甘油血症与否无有0.8无缺失值累有缺失值积肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-10高甘油三酯血症与肾存活率关系对比图25 1.0IgA升高与否无有0.8无缺失值累有缺失值积肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-11血清IgA水平与肾存活率关系对比图1.0肾小球硬化程度无轻中度累0.8重度无缺失值积轻中度缺失值肾0.6重度缺失值存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-12肾小球硬化程度与肾存活率关系对比图26 1.0肾内小动脉病变程度无或轻度中重度累0.8无或轻度缺失值中重度缺失值积肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-13肾内小动脉病变程度与肾存活率关系对比图1.0肾小管间质病变程度无轻中度0.8累重度积无缺失值轻中度缺失值肾0.6重度缺失值存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-14肾小管间质病变程度与肾存活率关系对比图27 1.0缓解与否无效缓解累0.8无效缺失值积缓解缺失值肾0.6存活率（0.4%）0.20.00306090120150肾存活时间（月）图-15短期疗效与肾存活率关系对比图5.3.9尿蛋白程度、高尿酸血症、乙肝分型以及是否应用免疫抑制剂对肾存活率的影响尿蛋白2+及以下组（63例）和尿蛋白3+及以上组（19例）比较，2组病人肾存活率相当（P=0.123）。高尿酸血症组（28例）和非高尿酸血症组（54例）比较，高尿酸血症组中位存活时间133月，非高尿酸血症组无中位存活时间，2组肾存活率相当（P=0.197）。大小三阳组（75例）和非大小三阳组（7例）比较，大小三阳组中位存活时间143月，非大小三阳组中位存活时间92月，2组肾存活率相当（P=0.784）。免疫抑制剂组（32例）和无应用免疫抑制剂组（50例），免疫抑制剂组无中位存活时间，无应用免疫抑制剂组组中位存活时间133月，2组肾存活率相当（P=0.151）。5.4预后相关因素的COX风险比例回归模型分析以肾存活与否及肾存活时间为因变量，其余二十二个变量为自变量，采用COX风险比例回归模型的单因素分析，结果显示高血压与否、乙肝分型、肾内小动脉病变程度、肾小管间质病变程度、是否使用激素、是否使用免疫抑制剂、是否使用抗病毒药物对肾存活率有影响。在此基础上，进行COX多因素分析，结果显示：仅高血压和短期缓解是预后的独立影响因素，RR值分别为38.315和0.081，其中高血压的RR值最大，且大于1，表明高血压是预后的危险因素，短28 期缓解为预后的保护性因素（见表12）。表12COX回归多因素分析结果RR95.0%CI变量P值RR值LowerUpper高血压0.00038.3156.811215.529短期疗效0.0020.0810.0160.40429 附图a.HBV-IgAN（LeesII）b.HBV-IgAN（LeesIII）肾小球c.HBV-IgAN（LeesIV）PASM-Masson×200无硬化，肾内小动脉无病变PASM-Masson×200PASM-Masson×200d.HBV-IgAN（LeesV）e.HBV-IgAN（LeesIII）肾小球f.HBV-IgAN（LeesIV）肾小球PASM-Masson×200轻度硬化PASM-Masson×200中度硬化PASM-Masson×200g.HBV-IgAN（LeesIV）肾小球h.HBV-IgAN（LeesIII）肾内小i.HBV-IgAN（LeesIV）肾内小重度硬化PASM-Masson×200动脉轻度病变动脉中度病变PASM-Masson×200PASM-Masson×200j.HBV-IgAN（LeesIV）肾内小k.HBV-IgAN（LeesII）肾小管间l.HBV-IgAN（LeesIII）肾小管间动脉重度病变质轻度病变PASM-Masson×200质中度病变PASM-Masson×200PASM-Masson×200m.HBV-IgAN（LeesV）肾小管n.HBV-IgAN（LeesIV）HBsAgo.HBV-IgAN（LeesII）HBcAg间质重度病变系膜区沉积EliVision×400系膜区沉积和血管壁沉积PASM-Masson×200EliVision×40030 讨论1.HBV-IgAN的临床病理特点原发性IgAN是我国常见的原发性肾小球疾病之一，占肾活检原发性肾小球疾病的39.55%[1]。原发性IgAN多发于青壮年，男性较女性多见，常见临床表现为单纯镜下血尿（2.9%）、反复发作肉眼血尿（13.70%）、大量蛋白尿（11.33%）和ESRD（0.66%），19.63%的患者伴有高血压，大部分病人有明显的上呼吸道前驱感染，病理主要表现IgA或以IgA为主的免疫球蛋白及补体成分在系膜区沉积，[19、20]可伴有血管襻沉积，伴新月体形成者占7.51%，34.6%的患者伴有血管病变。HBV-IgAN为HBV感染导致的继发性IgAN。庄永泽等学者研究表明[13]：伴有乙肝感染的原发性IgAN较不伴乙肝感染的原发性IgAN可出现更严重的临床表现。HBV-IgAN病理表现较复杂，除原发性IgAN表现外还可伴有不典型膜性和膜增殖性改变，且较原发性IgAN病理改变更加显著，肾小球硬化、肾小管病变、间质炎症、和纤维化情况更加严重[5]。HBV-IgAN在致病机制、临床病理特点上同原发性IgAN有一定差别，虽然已经引起很多学者的重视，但目前并没有系统的分析和研究，缺乏统一认识。临床上HBV-IgAN可以表现为无症状血尿、肉眼血尿、蛋白尿（伴或不伴血尿），肾病综合征，可合并高血压甚至肾功能不全，本研究结果显示：①HBV-IgAN起病隐匿，发病多无明显诱因，男性多于女性，青壮年为主；②临床表现以蛋白尿+血尿型为主，其次为肾病综合征型，而单纯血尿较原发性少见，部分伴血压、贫血；③虽然部分患者伴有肌酐升高，但仍以CKD1-2期为主（78.04%）；④病理分级以Lee氏III-IV级为主，且CKD分期与病理分级呈正相关；⑤病理改变以肾小球中度硬化到重度硬化、肾内小动脉中度病变、肾小管间质轻度病变到中度病变多见，血管病变发生率和伴新月体形成概率较原发性IgAN要高；⑥IC多为单纯系膜区沉积，部分可伴有血管襻沉积，IgA主要呈中重度沉积；⑦电镜观察到超过半数的患者伴有足细胞病变，部分伴有局灶节段性的毛细血管腔和基底膜病变。本研究结果显示根据HBV血清学指标分型，乙肝大三阳和小三阳患者为主，肾组织中均有HBsAg沉积，部分伴有HBcAg沉积，大三阳患者较小三阳患者更易出现肾组织HBcAg沉积，HBcAg作为细胞内抗原通过T细胞介导的细胞免疫破坏31 宿主细胞释放入血形成抗原抗体复合物沉积于肾脏[21]，而大三阳患者病毒复制明显高于小三阳患者，肾脏HBcAg沉积也较小三阳多见。2、HBV-IgAN的预后及影响因素IgAN是一个进展性的疾病，1/3左右的病人在10-20年内进展呈ESRD[22]。对[23、24、25、26]IgAN预后的研究发现：其1年、3年和5年肾存活率分别为99.5%、93.1%和84.5%，病程长、肾活检时Scr>115μmol/L、尿蛋白>1.0g/24h、高血压、Lee氏分级IV级IV级以上、中重度肾小球硬化、新月体形成、中重度肾间质纤维化和肾小血管损害是影响IgA肾病预后的危险因素；其中蛋白尿、血肌酐水平、肾小球硬化、新月体形成、肾间质纤维化是影响IgA肾病预后的独立危险因素。伴有高尿酸血症的IgAN患者其肌酐和蛋白尿水平也更为显著[27]。HBV-IgAN的长期预后和影响因素尚不明确，本研究结果显示：随访终点有19.51%患者发生肾脏主要终点事件，其1年、3年和5年肾存活率分别为95.1%、90.6%和78.2%，明显低于原发性IgAN[23]，说明其总体预后不佳。单因素研究分析结果显示：高血压、eGFR<60ml/min、高甘油三酯血症、血清IgA升高、重度肾小球硬化、中重度肾内小动脉病变、重度肾小管间质病变和短期缓解对HBV-IgAN的中长期预后有明显影响。多因素研究结果显示：高血压是HBV-IgAN预后重要的危险因素，而取得早期缓解是其重要的保护因素。eGFR<60ml/min、重度肾小球硬化、中重度肾内小动脉病变、重度肾小管间质病变的HBV-IgAN患者预后较差。肾功能损伤、肾小球硬化、肾内小动脉病变和肾间质病变是HBV-GN预后的重要影响因素，并且在疾病的发展中互为因果、[28、29、30]相互促进：肾功能损伤、肾小球硬化和肾间质病变是HBV-GN高血压发生的重要影响因素，而高血压、肾小球硬化又是其发生肾间质病变的独立危险因素。本研究中多因素分析时只有高血压是最重要的独立危险因素。高血压是CKD的常见临床表现之一，同时也是CKD进展的独立危险因素之一[31]。对IgAN研究表明[23]：高血压是促进IgAN加重的重要影响因素，但多因素研究时并不显著，本研究单因素、多因素分析均显示高血压对预后有很强的预测价值，OR值达38.3。可能与HBV-IgAN患者肾小球硬化、肾间质病变较原发性IgAN更为严重，使得高血压在多因素分析时显示出其更加明显的作用。大量蛋白尿是慢性肾脏病预后的不良因素之一，大量蛋白尿加重肾脏负担，32 加重肾脏损害，大量蛋白尿、高尿酸血症是IgAN预后的危险因素，研究已经证实高尿酸血症可促进HBV-GN患者的高血压和肾间质损害，影响其预后[32]，而本实验中虽然在生存曲线上无交叉，但统计学无意义，未证实蛋白尿和高尿酸血症可影响HBV-IgAN肾存活率及肾存活时间，可能由于以下原因导致：①研究的样本量不够，随访时间跨度较大；②本实验数据为患者入院时肾穿时尿蛋白和血尿酸值，若患者在入院前已经接受治疗可导致尿蛋白降低和血尿酸正常，而影响分析结果。③部分高尿酸血症可能只是短暂存在，随治疗或饮食控制后就消失，从而不影响到肾存活率。本研究还发现高甘油三酯血症可影响HBV-IgAN预后。高脂血症可以是肾病的临床表现，可以是表现为肾病综合征的患者伴有高脂血症也可以是非肾病综合征患者合并有高脂血症。高脂血症是公认的心血管疾病（CAD）的独立危险因素，而CKD与CAD关系十分密切，CAD患病率随CKD的进展而升高，维持性透析治疗的患者伴发和(或)并发CAD达33.06%[33]。因此早期进行血脂管理十分有必要，即便本研究多因素分析并未体现出其显著性。RASS抑制剂可以降低肾内灌注压、减少蛋白尿、延缓肾功能减退，具有肾脏保护作用，本研究中应用ACEI/ARB组与无应用组比较在肾脏存活率上无统计学差异，但是我们可以看到有应用组的第1年、第三年的肾存活率高于无应用组，第5年肾存活率较无应用组低可能是由于：①研究中大部分患者均有应用RASS抑制剂治疗（61/82），部分患者因肾穿时已出现血肌酐升高，或出院后不久即达肾脏终点事件，属于RASS抑制剂应用禁忌症而未有应用。②RASS抑制剂除了具有肾脏保护作用以外还有升高血肌酐的副作用，部分随访患者依从性差，长期应用RASS抑制剂而未根据实际临床情况调整亦可能出现长期应用患者肾功能下降甚至进入ESRD。我们发现短期内取得临床CR/PR的HBV-IgAN患者明显较NR患者有更好的预后，多因素分析时进一步证实了短期缓解的肾脏保护作用。可能由于以下2各方面原因：1、短期内取得缓解的患者临床表现较轻，蛋白尿程度较低，伴高血压、贫血和肾功能能异常者，肾脏病理病变程度也较轻。2、对治疗的反应好，短期内出现尿蛋白减少，减轻肾脏负担。研究还发现血清IgA水平高的患者较正常患者预后较差。IgAN患者血清中升33 高的主要为pIgA1，其致病系因为血中IgA升高超过系膜的清除能力导致沉积于系膜，因此我们相信血清IgA水平对疾病有一定影响，但HBV-IgAN致病机制更为复杂，除了抗原抗体复合物沉积外还与HBV直接感染有关，因此在多因素分析时其并未显示明显的差别。我们进行分析的时候发现单因素分析时许多有预测价值的指标多因素分析时并不显著，可能系由于本研究样本量较小，随访时间不够长，影响结果的因素较多，而高血压作为危险因素作用贡献更大因而掩盖了其他因素的作用。3、HBV-IgAN的治疗从我们随访资料显示HBV-IgAN预后不乐观，短期疗效可影响其预后，因此临床上要积极干预，包括抗病毒、免疫抑制剂治疗及RASS抑制剂以降低尿蛋白、控制血压、延缓其进展，改善其预后。HBV-IgAN主要根据临床表现类型、病理改变情况、肝功能情况、HBV-DNA载量、免疫水平和是否存在高凝状态6个方面来制定治疗措施[34]。抗乙肝病毒治疗通过抑制病毒复制，可减少HBV抗原释放入血引起免疫应答和HBV直接作用引起的靶细胞损伤，从而起到治疗作用。国内外研究均显示：抗病毒治疗HBV-GN可以大多数患者蛋白尿达到总体缓解，乙肝抗原转阴，DNA[35、36]载量降低等。本研究结果未显示出抗病毒治疗的保护作用，可能与抗病毒治疗时间不一致性有关，因为HBV-IgAN大多数是小三阳或大三阳，部分伴活动性HBV复制，因而抗病毒治疗仍是HBV-IgAN治疗的基础，尤其是部分需要联合应用激素及免疫抑制剂治疗的患者，必须在在抗病毒治疗基础上联合应用。RASS抑制剂可降低肾内灌注压、减少蛋白尿、延缓肾功能减退，具有肾脏保护作用，可应用于原发IgAN的治疗作用，尤其是大量蛋白尿、血压高的患者[37]。而目前以RASS抑制剂在治疗HBV-IgAN上缺乏相关文献报道，本研究显示RASS抑制剂应用与否不影响总体预后，可能与病例数少、随访时间短，随访期间患者可能未坚持长期规律使用等有关。尽管未观察到RASS抑制剂对肾存活率的显著影响，但HBV-IgAN患者以蛋白尿+血尿型最常见，平均蛋白尿达1.8g/d左右，80%以上患者伴有肾小球硬化，且多数患者处于CKD1-2期，所以RASS抑制剂是其核心的治疗措施。激素及免疫抑制剂使用：国内对HBV-GN研究发现抗病毒药物联合免疫抑制34 药和/激素治疗可以有效降低蛋白尿，并且提高血浆白蛋白水平，同时对肝、肾[38、39]功能并没有明显影响，且并不提高病毒载量。而部分国外文献报道激素及免疫抑制剂可导致病毒复制活跃，增加肝炎风险，因而不建议使用[40]。本研究中虽未显示出激素和免疫抑制剂治治疗对预后的影响，但HBV-GN是由HBV感染导致的免疫反应和抗原抗体复合物沉积在肾组织，许多炎症介质参与了其致病机制，因此可以在严格掌握指征和联合抗病毒治疗的基础上合理使用激素及免疫抑制剂。抗凝及清热治疗慢性肾病患者部分存在高凝血症，尤其是临床表现为肾病综合征的患者，因此可根据患者具体情况选择不同的抗凝治疗，如低分子肝素、尿激酶、氯吡格雷等。还可通过中医辩证施治，根据患者不同情况予清热、解毒、祛湿、益气补肾等治疗，如黄葵胶囊、肾炎舒片等。本研究结果显示HBV-IgAN作为慢性进展性疾病预后较原发性IgAN更加不良，同时研究证明取得早期CR/PR是其重要的保护因素，因此对HBV-IgAN的早期发现、诊断和及时根据可能影响预后因素的个体化治疗尤为重要。高血压是影响HBV-IgAN的重要危险因素，需对HBV-IgAN进行早期、合理、有效、长期的血压干预；同时，我们也不能忽视那些单因素分析有预测价值的指标：eGFR<60ml/min、高甘油三酯血症、血清IgA升高、重度肾小球硬化、中重度肾内小动脉病变、重度肾小管间质病变，应根据不同的情况制定最优的治疗方案。本研究首次对HBV-IgAN的预后进行总结和预后影响因素进行了探讨，虽然存在一些不足，如：样本量较少，部分患者失访、时间跨度大，用药持续时间不精确，肾内小动脉半定量评分客观性等等，但还是可为临床医师提供一些有价值的资料。本研究结果可为HBV-IgAN的临床诊治提供一定的参考价值，但本研究结果需要大样本，前瞻性、多中心、长期随访的队列研究加以证实。35 全文总结HBV-GN是我国主要的继发性肾脏病之一，HBV-IgAN）是其常见的病理类型之一，HBV-IgAN是HBV-GN常见的病理类型之一，其发病机制复杂，临床表现多样化，病理变化较重，疾病呈慢性进展，目前尚缺乏对其临床表现病理特点的系统研究，其长期预后如何，影响预后的因素有哪些尚不清楚。因此我们对82例HBV-IgAN患者的临床表现和肾组织病理改变特点进行总结，绘制生存曲线，观察其总体预后，COX逐步分析法研究肾活检时的临床病理指标与预后的关系，探讨预后的影响因素，为HBV-IgAN的临床诊治提供一定的参考价值，结论如下：1、HBV-IgAN起病隐匿，多无明显诱因，中青年为主，男性多于女性，临床表现以蛋白尿+血尿型为主，肾病综合征型次之，近1/5的患者肾活检时已出肾功能损害，其CKD分期与病理Lee氏分级正相关，部分患者伴有高血压、贫血、高尿酸血症、高脂血症和血清IgA升高。大部分患者伴有不同程度的肾小球硬化、肾内小动脉病变和肾小管间质病变，半数患者电镜可观察到足细胞和局灶节段基底膜病变。IC以单纯系膜区沉积为主，部分可伴有血管襻沉积，IgA主要呈中重度沉积。大三阳和小三阳患者多见，大三阳患者肾组织HBcAg沉积率更高。2、治疗4周时半数以上患者出现短期缓解，但中长期预后不佳，平均随访42月有近1/5的患者发生肾脏主要终点事件，随访终点缓解率48.78%，但CR所占比例明显增加。3、1年肾存活率为95.1%，3年肾存活率为90.6%，5年肾存活率为78.2%。高血压、eGFR<60ml/min、高甘油三酯血症、血清IgA升高、重度肾小球硬化、中重度肾内小动脉病变、重度肾小管间质病变和短期治疗无效影响HBV-IgAN预后；高血压是影响HBV-IgAN预后的独立危险因素，短期CR/PR是HBV-IgAN预后的保护因素。提示早期诊断、治疗和早期对影响因素进行干预有利于改善HBV-IgAN的预后。36 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综述乙肝病毒相关性肾炎研究进展前言：目前乙肝相关性肾炎（HBV-GN）已经成为我国最主要的继发性肾脏病之一，部分地区统计占约肾活检病例的2.5‰1。通过多年的研究与观察我们对乙肝相关性肾炎（HBV-GN）的致病机制、临床病理表现及治疗有了一定的了解和认识，但目前仍缺乏大样本的RCT研究，以及公认指南。本文就近年来对HBN-GN的致病机制、临床表现及治疗的研究新进展作一综述。1．HBV-GN发病机制新认识目前已经知道HBN-GN的发病与HBV病毒的感染有关，主要通过以下几个方面致病：（1）、乙肝病毒抗原：这些抗原成分可以来源于病毒在血浆中暴露抗原后，机体免疫反应与其形成循环免疫复合物，沉积在肾小球血管内皮下或者基膜，或者是与原位抗原结合形成原位免疫复合物，通过激活补体系统，形成攻膜复合体，同时上调补体调控的免疫基因通路，促进组织炎症反应，造成炎症细胞浸润，肾小球基底膜破坏2。（2）、病毒直接作用：病毒颗粒在宿主细胞体内复制、释放破坏宿主细胞并在宿主细胞表面表达病毒相关抗原，通过结合抗体激活补体损伤基底膜、诱导机体固有免疫、T细胞免疫杀伤宿主细等致肾脏损害3。（3）、HBV感染所致肾脏组织炎症及细胞增殖还可能NF-kappaB/IkappaB通路的失调有关，病毒诱导IkappaB降解，活化NF-kappaB，刺激细胞基因转录，促进炎症反应及细胞增殖4。（4）、HVB-GN的致病还与机体携带的HLA-DR、DQ的某些基因表型有关，拥有这些基因型的乙肝病毒感染人群更易患HBV-GN，且不同基5、6因表型与肾炎的病理类型相关。近几年来在HBV-GN的发病及疾病进展机制上有一些新的研究和认识：1．1．肾小管损伤机制：肾小管损伤机制较为复杂，除了上述至HBV相关抗原在肾小管上皮细胞表达，引起特意性免疫反应造成对肾小管炎症损伤外，肾小管损伤还与以下几个机制有关：1．1．1．固有免疫应答：新研究表名，感染HBV-GN患者肾小管上皮及间质的TLR4受体表达明显高于原发性慢性肾炎组（HBV-DNA阴性或阳性），且其在组织的分布与HBVsAg大致相同，而在正常人的肾小管生皮细胞及间质中未发现表达，LPS（TLR4受体激动剂）组的HK-2细胞增殖明显减少，HBV-DNA载量40 降低，s和e抗原表达减少，提示TLR4可以发挥抗病毒作用，但是由于其作为固有免疫应答的一份子同时难免对宿主细胞造成免疫损伤7。另外，HBV-GN的肾脏组织中AIM2（黑素瘤缺乏因子2）的表达明显高于原发性慢性肾炎患者，且AIM2的表达水平同细胞凋亡酶-1、白介素-1ß和白介素-18的表达正相关，敲除AIM2后，以上介质表达明显下降，提示HBV感染后可通过上调AIM2从而8、9促进免疫炎症反应，造成组织损伤。1．1．2．HBV还可通过诱导肾小管细胞凋亡途径致病及加重肾病进展：既往研究发现血浆HBV-DNA阳性慢性乙型肝炎患者肾脏组织中肾小管上皮细胞（HK-2细胞）凋亡率和Fas的表达均明显高于阴性对照组，慢性乙肝肝炎患者血浆中TGF-beta(1)明显高于正常对照组，提示HBV可以通过Fas途径诱导肾小管上皮细胞（HK-2）凋亡，加重肾脏损害及肾病进展10。2013年一项研究发现HBV-GN患者肾脏组织的中的HBVxAg检出率高达86%（对照组0），而相比对照组其组织中凋亡相关指标明显升高，提示HBVxAg于与细胞凋亡密切相关，进一步实验，通过转染HBVx基因，发现肾小管上皮细胞JAK2/STAT3表达升高，Bcx/Bcl-2比值上调，而细胞增殖被抑制，部分阻断JAK2/STAT3通路后，Bcx/Bcl-2比值下降，细胞凋亡减少，提示HBVxAg可通过激动JAK2/STAT3通路，上调Bcx/Bcl-2比值，诱导肾小管上皮细胞（HK-2）凋亡11。1．1．3．HBV通过Notch1促进肾小管及间质病变：Notch1在免疫应答的调节和细胞间质转分化（EMT）上扮演着重要角色，2014年国内一项对HBV-GN患者肾脏活检样本的研究表明，Notch1主要分布在HBV-GN患者的肾小管及间质区，并且其表达水平与肾小管的病理表现相关，进一步实验表明，将HBVx基因转染至正常HK-2细胞后，其Notch1、α-SMA、MHC-II、CD40、IL-4的表达上调，而钙调蛋白和IFN-γ表达减少，敲除Notch1后α-SMA、MHC-II、CD40、IL-4的表达下调，而钙调蛋白和IFN-γ表达增加，提示Notch1可以通调节HBVx基因诱导的肾小管上皮细胞EMT，刺激免疫分子表达以及破坏正常的免疫平衡，加重疾病进展13。1．2．足细胞损伤机制：Nephrin在对MN的评估中有重要的意义，Nephrin是足细胞标记蛋白，在HBV-GN肾组织中表达明显弱于正常肾组织，并且与24小时尿蛋白定量呈负相关。并且以足细胞病变为主的病理类型(MN+MPGN)41 nephrin表达程度明显低于非足细胞病变的病理类型(MsPGN+IgAN)，在临床表现为肾病综合征的患者肾组织中nephrin的表达明显弱于非肾病综合征患者，且在肾小球病变中，nephrin的表达与肾小球病变评分成负相关。在HBV-MN的不同分期中nephrin的表达无显著性差异，但是肾病综合征组nephrin的表达量明显低于非肾病综合征组患者13。提示足细胞损伤是HBV-GN的致病及疾病进展机制之一。1．2．1．足细胞凋亡：HBV-GN患者的肾小球内存在不同程度的HBx表达，其主要分布于肾小球毛细血管襻及足细胞胞浆。HBV-MN患者肾小球及肾小管-间质区均存在依赖caspase-3的肾脏固有细胞凋亡，活性caspase-3的表达与肾脏病变严重程度、临床蛋白尿水平及尿RBP水平相关。肾脏固有细胞凋亡可能在HBV-MN的病理过程中发挥重要作用，而HBx蛋白可能与足细胞凋亡及进而的缺失密切相关。进一步研究发现，乙肝病毒基因编码的HBx蛋白可使cyclinB1降解受阻，同时下调cyclinA和上调细胞周期负调蛋白p21的表达，导致细胞周期阻滞于G2/M期，从而抑制足细胞增殖。这可能是HBV-GN患者肾小球足细胞缺失，肾脏病变慢性进展的重要机制之一14。HBx还可以通过p38MARK信号通路上调小鼠足细胞CD59和Crry蛋白和基因的表达，抑制补体介导的足细胞裂解，这可能导致HBV在足细胞潜伏感染，不易被清除15。体外实验发现，人HBV-DNA阳性血清可通过下调p27mRNA刺激小鼠分化足细胞发生增殖，但对cyclinD1的表达和凋亡没有明显作用16。1．2．2．HBx介导的足细胞损伤：HBx还可以可能通过活化P38MAPK通路上调小鼠足细胞CD59和Crry蛋白和基因的表达，抑制补体介导的足细胞裂解，这可能导致HBV在足细胞潜伏感染,不易被清除，从而在HBV-GN发生中发挥作用17。2．HBV-GN临床表现与病理的研究进展2．1．临床表现的多样性与其致病机制、病理类型的复杂性密切相关，HBV-GN临床上可以表现为大量蛋白尿、蛋白尿伴血尿、微量蛋白尿伴或不伴肾功能不全、低蛋白血症、高血压、肝功能异常等。2．1．1．临床表现与病理类型的关系：HBV-GN患者中男性患者多见，以肾病综合征为临床表现起病的占46%，其次为肾炎综合征占49.8%，肾功能不全占42 15.6%，8.8%患者伴有肝硬化，75.6%患者合并镜下血尿18。在以肾病综合征为临床表现的HBV-GN中，病理表现以膜性肾性(MN)、系膜增生性肾炎(MsPGN)、膜增生性肾炎(MPGN)为主19。而临床表现中伴有GFR降低病人中最多的为MsPGN（21.1%）及MPGN（31.6%）20。HBVMN与IMN（原发性膜性肾病）相比其蛋白尿程度更重，且血清补体水平明显降低21。2．1．2．HBV标志物与临床表现的关系：研究表明，血浆HBV-DNA载量高的患者，其蛋白尿水平亦明显升高19。随着血浆HBV-DNA的升高，血浆白蛋白降低，血清补体降低22。血浆HBV-DNA载量与病理组织中HBV-DNA载量呈正相关20，而对HBV-MN患者的随访中发现：相比病情平稳的患者，在疾病进展的患者肾脏组织中更易检测出病毒颗粒，提示组织HBV-DNA载量越高，临床表现越重。2．2．HBV-GN的病理改变亦具有多样性，目前临床上已发现的病理类型有：肾小球轻微病变性肾炎、弥漫系膜增生性肾炎、膜性肾病、膜增殖型肾炎、局灶节段膜增殖型肾炎、局灶节段硬化性肾炎、增生硬化性肾炎、甚至新月体性肾炎和毛细血管内增生性肾炎23。2．2．1．病理类型构成比的研究：由于HBV-GN的致病机制与HBV感染后免疫应答密切相关，因此既往资料中显示以基底膜病变为主要表现的病理类型较多见。然而2008年一项76例的样本研究发现：76例HBV-GN患者临床表现以肾病综合征为主，约占39.5%，病理类型以系膜增生性肾小球肾炎最多见，约占44.7%，表现系膜增生性肾炎时伴有的前驱感染比例(18/34)，明显高于膜性肾病组(6/32)。随着年龄的增加系膜增生性肾炎比例减少，膜性肾病比例增加24。2010年的205例样本研究中，病理表现以膜性肾病为主，占124例（60.5%），其次为系膜增殖性肾炎（包括IgA肾病及非IgA肾病），占53例（25.9％）和膜增殖性肾炎，占28例（13.7%）19。由于缺乏广泛的大样本的研究，不同地区及纳入病例的不同统计上会亦有些不同，但总体符合HBV-GN主要病理类型为：MN、MsPGN和MPGN。2．2．2．高尿酸血症对病理影响：2014年一项对227例HBV-GN患者的调查发现，其中31.3%在肾穿当时患有高尿酸血症，进一步分析发现高尿酸血症的HBV-GN患者中高血压和肾功能不全的发生率明显高于血尿酸正常患者，而高尿43 酸血症患者中病理类型为FSGS和伴有肾间质损害者多于血尿酸正常患者。提示血尿酸水平在促进肾间质损害和肾病进展方面具有明显的作用25。2．2．3．肾间质纤维化及血管病变对HBV-GN的影响：既往研究已经证实伴肾间质血管病变的慢性肾脏患者肾脏进展迅速，病情重、预后恶劣，治疗也较为困难26。对HBV-GN的研究发现，伴有肾内小动脉病变者与无肾内小动脉病变者相比，其高血压发生率较高，24h尿蛋白定量显著较高，贫血、肾间质纤维化的发生率显著较高24。研究发现，VEGF及其受体在HBV-GN的病理进展过程中发挥重要作用，在病变早期可能上调，促进蛋白尿形成，而病变严重者则表达下降，影响血管生成再生，导致细胞外基质合成增多27。CTGF和TGF-β1也参与了间质纤维化和疾病的进展，正常肾组织CFGF和TGF-β1呈微弱表达或不表达，HBV-GN肾组织中CTGF和TGF-β1的表达明显升高，CTGF和TGF-β1的表达与肾小管间质病变程度及肾小球的病变程度成正相关28。此外，HBV-GN患者含高滴度HBV-DNA血清可导致系膜AT1RmRNA/AT2RmRNA表达失调，可能参与系膜细胞增殖，促进肾小球硬化、肾间质纤维化28。2．3．乙肝病毒标志物与病理类型的关系2．3．1．肾组织中HBV标志物对病理类型影响：s抗原主要沉积于肾小球血管袢和系膜（二者的沉积无显著性差别），e抗原则主要沉积于血管袢29。对HBV-IgAN患者的肾脏组织进行活检，发现在系膜区发现有大量的s抗原沉积，但组织中却未检测有e抗原30。相反，对病理类型为MN的患者的组织中检测到e抗原以及免疫球蛋白G、补体C3在血管袢甚至肾小管上皮的沉积31。提示IgAN的主要致病抗原为s抗原，MN为e抗原，而对于MPGN而言，s、e抗原均有贡献32。2012年的一项329例研究发现，病理类型为MPGN的患者组织中S、C抗原阳性率为50%，其次为MsPGN，而抗原在组织的沉积与IgA、IgG,、IgM和C3一致21。2．3．2．血清HBV标志物对病理类型影响：统计发现s抗原（+）、e抗原（+）及c抗体（+）病理类型最多的为MPGN，而s抗原（+）、e抗体（+）及c抗体（+）病理类型为MsPGN，提示乙肝感染越重的患者其病理类型越重21。血清中HBV-DNA的增加，使肾脏组织中的HBVAg沉积增加，加重肾脏组织病理损害33。但是血清HBVsAg与肝肾组织中的S抗原没有明显关系34。44 2．4．血清学阴性的HBV-GN问题目前乙肝相关性肾炎在国际上尚无统一的诊断标准，目前临床上较为公认的诊断标准为：（1）、血清HBV抗原阳性，（2.）肾活检证实有肾小球肾炎，并可以排除狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病，（3）、肾组织中切片中找到HBV或其抗原35。然而，血清学阴性不代表没有患HBV-GN的可能，今年来已有血清学阴性的乙肝相关性肾炎的报道36。2013年的一份对500例HBV及HCV血清学阴性慢性肾脏病患者的调查中发现，9（1.8%）例患者在肾脏组织中检测到s抗原或c抗原，8例（1.6%）检测到HCV抗体，1例（0.2%）同时具HBV、HCV感染。18例中以肾病综合征为表现的占9例，肾炎综合征为表现的占7例。提示即便是血清学阴性的患者，亦得到需要重视37。3．HBV-GN的治疗的研究进展：3．1．抗病毒治疗HBV-GN是多种免疫机制作用的病理类型多样化，临床表现复杂的慢性肾脏疾病，虽然目前在治疗上并没有统一的指南或者标准，但抗病毒药物的应用已得到广泛的认可。抗病毒治疗可以使大部分HBV-GN患者蛋白尿达到缓解，乙肝表面抗原（HBeAg）转阴，并且多元回归分析提示蛋白尿缓解与表面抗原转阴之间存在相关性38。干扰素治疗HBV-GNMN后病毒载量明显下39、40降，蛋白尿减少以及完全缓解。干扰素在e抗原转阴效果好，但对表面抗原转阴效果不佳，而正如上文提及的，e抗原主要沉积在血管袢，因此干扰素主要用于病理类型为膜性肾病的HBV-GN。但是临床上亦有干扰素用于治疗IgAN、41、42MPGN达到临床缓解的报道。核苷类药物虽然可以降低HBV-DNA载量，但是对s、e抗原的转阴率低，且目前儿童用药缺乏经验。2011年一项159例抗病毒治疗(干扰素或拉米夫定)HBV-GN的荟萃分析研究中，也得出类似结果，大多数患者蛋白尿达到总体缓解，乙肝抗原转阴，DNA载量降低等43。然而，2010年一项荟萃分析显示，虽然抗病毒治疗在缓解蛋白尿方面总体疗效显著，但是对小儿患者的蛋白尿减少与对照组相比没有显著差异44。综上我们可以得出抗病毒治疗在乙肝病毒相关性肾炎的治疗方面效果是确切的，抗病毒治疗的时机要总体评估患者病理类型、血清乙肝病毒载量、肝功能情况以及根据患者的耐受程度和药物的疗效个体化选择抗病毒药物种类。目前暂未有相关的研究表明哪一类抗病毒药物更优于患者，抗病毒治疗疗程一般在12个月左右多见，但还需根据具体缓解情况，血清学指标调整，因此还有待进一步45 探索。3．2．类固醇药物及免疫抑制剂HBV-GN致病机制中包含复杂的炎症反应，及各种炎症介质的上调，和炎症反应调控失常。因此提出了激素及免疫抑制药物应用的可能性及必要性。2012年人民解放军总医院的一项317例的荟萃分析结果提示：抗病毒药物联合免疫抑制药（包括来氟米特、霉酚酸酯、激素）治疗可以有效降低蛋白尿，并且提高血浆白蛋白水平，同时对肝、肾功能并没有明显影响，且并不提高病毒载量。不过，高剂量的激素对比低剂量组在降尿蛋白方面，且联合治疗法对不同病理类型（MN与MPGN）在降蛋白尿方面没有显著差异45。3．2．1．激素治疗HBV-GN临床上应用激素治疗存在一些争议，在2010年的研究分析中，激素治疗与非激素治疗（对照组）在降蛋白尿方面没有显著差异1919。而近几年，临床对照研究发现，抗病毒药物联合激素治疗治疗有效率明显高于抗病毒药单药治疗，总体预后要优于单药治疗组，长期随访在病毒复制及肝功能方46、47面没有明显差别。3．2．2．免疫抑制剂近年来，越来越多的研究证实了免疫反应在HBV-GN致病机制中的重要作用，包括特异性免疫以及固有免疫在内的关键介质、通路的发现，为免疫抑制治疗提供理论依据，以及新的免疫治疗靶点。临床上已有许多联合应用免疫抑制药物取得肾病缓解的报道。2009年一项拉米夫定联合雷公藤治疗观察发现，大部分患者治疗后尿蛋白明显减少，部分患者因雷公藤副作用出现肝功轻度异常，加用保肝药物后好转48。霉酚酸酯选择性地抑制T、B淋巴细胞复制，有较强的免疫抑制作用，临床上亦有使用后HBV-GN蛋白尿减少，肾病缓解的报道49。免疫抑制药物因其抑制免疫的作用，影响机体对病毒的应答和清除，可能会引起乙肝病毒的反跳，出现肝功能异常，甚至发生爆发性肝炎，加之部分免疫抑制药物本身具有一定的肝、肾毒性。因此对于此类药物等的应用需密切监测HBV-DND载量及肝功能情况。应用该类药物的患者应同时加强免疫力，避免其他感染发生，及时调整药物剂量。并且需要根据不同的临床表现，病理类型，个体情况选择。3．3．其他治疗除了上诉抗病毒、免疫抑制治疗，以及一般治疗外，还需重46 视其他降蛋白尿治疗和抗凝治疗。如联合使用ACEI/ARB、足细胞保护药物等，另外鉴于肾间质血管病变及系膜细胞增殖硬化是肾病进展的独立危险因素，且膜性肾病或以肾病综合症为主要表现的患者常伴有高凝状态，因此抗凝、抗纤维化的治疗亦十分重要。小结HBV—GN作为最为主要的继发性肾脏病之一，越来越得到重视，虽然现在对有了一定的认识：发病机制复杂性：循环及原位免疫复合物沉积、病毒直接的细胞损伤、以及各种免疫因子参与的炎症反应、固有细胞破坏等等；临床表现多样化：可以表现为肾病综合征、肾炎综合征、大量蛋白尿、肾功能异常等等；治疗方案个体化：除了一般肾病治疗外，强调抗病毒治疗，以及个体化的免疫抑制治疗。但目前仍存在许多不足，如内皮细胞损伤机制及在肾病进展中的作用未得以详细阐述；对肾脏病理的超微结构研究不够深入；治疗上缺乏RCT研究，免疫抑制药物的应用没有公认的指南；缺乏对患者预后危险因素及长期预后的研究等。47 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