促红细胞生成素临床应用的进展

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1、促红细胞生成索临床应用的进展中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1006-1533(2009)07-0297-041促红细胞牛成索的药理促红细胞生成^'(erythropoietin,EP0)是一种分了量约30~39kD的糖蛋白，为强效的造血生成因子，在0.05〜lU/mL吋即呈剂屋依赖效应。EP0主耍由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成，也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产牛，但肾外产牛量不足总产牛量的10%〜15%。EP0的产牛受机体内血容量和氧分压的调节，在失血或低

2、氧的刺激F,EP0水平迅速上升。EPO活性单一，只作用于骨髓巨核前体细胞，可刺激祖红细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落，对红细胞造血过程的调节尚需其他细胞因子(如II厂3、GM-CSF和ILT等)的协同作用才能完成。目前关于EP0治疗贫血的机制不清处，可能的机制有：1)EP0与红细胞干细胞上的受体结合并激活，使Z发展成为成熟的红细胞；2)EP0能够快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。EPO并不能直接促进染色体复制和冇丝分裂，所以与其说EP0促进了红细胞前体的增殖和分化，不如说是EP0强大的抗凋亡作用

3、，使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。2EP0在肾性贫血中应用的临床价值EP0是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一•且安全可靠的升血红蛋口制剂。对于肾性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髄瘤及阵发性夜间血红蛋白尿等均有一定疗效。由于EP0主要由肾小管内皮细胞产生，肾脏疾患引起的贫血是EP0的首选适应证。目前研究证明，EP0能显著改善肾性贫血患者的牛活质量、活动能力、有氧活动水平、性能力和免疫功能。山于可减少输血次数甚至不输血，使用EP0后患者输血相关并发症(包括铁负荷过重、血源性感染等)冇所减少。更重要的思EPO

4、可降低心血管并发症发生率，使左心室肥厚消退，从而有助于尿毒症患者心血管并发症的预防和治疗。因此，充血性心力衰蝎(CHF)患者不论是什么年龄、何种种族，均应达到血红蛋白目标浓度。3肾性贫血治疗的靶目标3.1D0QI推荐靶目标2000年美国“肾脏病患者牛存质量”(K/DOQT)指南提岀血红蛋白目标浓度：血红蛋口为110〜120g/L,血细胞比容(Hot)为33%〜36%。血红蛋白水平控制在每月升高10〜20g/L°若血红蛋白水平每月上升＜10g/L,应增加原来每周总剂量的25%；若血红蛋白水平每月上升〉20g/L,应减少每周总剂量的

5、25%〜50%。血红蛋口水平应在4个月内达到目标值。维持治疗阶段，需每1〜2个月监测一次血红蛋白，如果血红蛋白水平改变超过10g/L,应按原每周总剂量的25%來逐步调整剂量。3.2当前关于血红蛋白正常化的观点目前没冇足够的证据表明，需要将Hb常规维持在313g/dL。不管是较早的Besarab等的研究，还是较近的CHOTR和CREATE研究，均显示较高的血红蛋白可增加患者的死广风险。因此冃前K/DOQI工作组推荐，EPO治疗肾性贫血过程中，必须根据患者的实际情况，在110〜140g/L范围内个体化调整治疗靶目标值。有明显合并症患

6、者最合适的Hb浓度可能有所不同:有严重心血管疾病的患者不推荐Hb浓度>120g/L,除非有持续严重的症状（如心绞痛等）；糖尿病特别是同吋合并外周血管疾病的患者中，推荐缓慢升高Hb浓度>120g/L水平；慢性低氧性肺部疾病的患者，可能从更高的Hb获益；有CHF的镰状细胞贫血的患者，治疗的目标应将红细胞牛成刺激剂（ESA）剂量调整至镰状血红黃口水平不超过原來的30%,这些患者由于持续溶血引起红细胞破坏，即使用了人剂量的ESA治疗示，患者Hb也不可能超过70〜80g/Lo下列患者盂要较高的靶冃标值：透析前已存在左心室肥厚（LVH）,且

7、体力较好的年轻人；体力活动量大的患者；无缺血性心脏病证据者。4EP0抵抗EPO抵抗是指在铁储备充足的前提下，每周静脉给予450U/kg（或皮下给予300U/kg）剂虽的促红素持续4〜6月，仍不能达到血球压积靶日标，或不能维持上述靶目标。引起促红素低反应性最常见的原因是铁缺乏。据统计，在CHF人群中，铁缺乏的发牛率高达25%〜37.5%。EP0使用后进一步增加了对铁的需求。其他导致铁缺乏的原因包括食欲低下、胃肠道失血、透析示残留血液、检验抽血等。铁缺乏可分为绝对铁缺乏和功能性铁缺乏。常用的诊断方法包括转铁蛋白饱和度（最适范围为20

8、%〜50%）、铁蛋白（最适范围为100〜800ng/mL）和低色素性红细胞比例（合适范围为低于10%）等。英他导致促红素抵抗的原因包括：感染/炎症、慢性失血、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、叶酸或维生素B,：缺乏、溶血、多发性骨髓瘤、纯红细胞再生障碍、透析不充分