促红细胞生成素减轻脑缺血机制损伤研究的进展

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1、促红细胞生成素减轻脑缺血机制损伤研究的进展摘耍：促红细胞生成素(Erythropoietin,Epo)是一种主要影响红细胞生成的细胞因子，是一种含唾液酸的糖蛋口，主要由肾脏和胎肝合成，是刺激红系祖细胞增殖、分化与成熟的主要细胞因子。Epo分子量为34kD,由165个氨基酸组成。天然的Epo分为两种类型：即碳水化合物含量分别为34%的a型和26%的B型。显然，其划分依据为碳水化合物的含量多少。人类Epo基因位于7号染色体长臂22区，因此这两种类型的Epo在生物学特性、抗原性和功能完全相同。1985年

2、成功克隆岀了它的cDNA,并且利用基因重组技术制成重组人促红细胞主成素(recombinanthumanerythropoietin,rHuEpo)用于临床贫血治疗。随着Epo及其受体(Eporeceptor,EpoR)在中枢神经系统表达的发现和深入研究，Epo与中枢神经系统的关系受到研究者的高度重视。研究表明，脑缺血机制损伤后，Epo可发挥抑制细胞凋广，减轻兴奋性氨基酸的毒性反应，减轻应激和炎症反应等保护作用。关键词：促红细胞牛成素脑缺血损伤细胞凋亡机制本文就Epo对脑缺血机制损伤的保护作用综述

3、如下。Epo及EpoR在中枢神经系统的分布1.1正常脑组织内Epo的表达正常脑组织内存在少量的Epo蛋doMasuda等[1]第一次在体外培养鼠胚胎脑细胞吋发现了细胞自身分泌的Epo,并进一步证实这种Epo在糖基化水平上与血清Epo有很大不同(鼠胚胎脑细胞分泌的Epo与血清Epo相比，含冇的唾液酸少、分了小、作用强)。Epo及EpoR的mRNA是Juul等[2]在利用PCR逆转录技术培养人类胚胎脊髓细胞时检测到的，证实在脑组织屮确实存在Epo和EpoRoNagai[3]等进一步证实，EpomRNA

4、存在星形胶质细胞，而EpoR存在于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。由此可以证明脑内Epo的主要牛成细胞是星形胶质细胞。Bernaudin[4]等利用膜片钳和反转录PCR技术发现除了星形胶质细胞外，神经元也是脑内Epo的來源Z—。Juul[5]等利用免疫组织化学技术发现从孕后5周的胚胎到成年，在大脑不同发育阶段的脑组织切片上，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞均存在Epo及EpoR的特异性抗体。以上研究说明正常情况下，大脑组织内存在内源性Epo及其受体，并参与神经系统功能。2脑缺血机制损伤后Epo的

5、表达许多研究均发现，脑缺血机制损伤时，Epo及EpoR的表达增加。Nageii[3]等在神经元和星形胶质细胞原代培养的研究屮发现，当培养丁•低氧浓度时，神经元和星形胶质细胞内EpomRNA的聚集超过正常20〜100倍，且Epo的生成量同时增加。Shingo[6]等的研究表明，培养小的神经干细胞在缺氧量适度的环境屮比在正常氧环境要多产生2〜3的倍神经元，并且这种现象与Epo基因表达产物壇加密切相关。Bcrnaudin[7]^还观察了局灶性持续脑缺血小鼠Epo表达的时间和空间分布规律，发现除了神经元，

6、缺血后1天的内皮细胞、3天的小胶质细胞和巨噬细胞、7天的反应性星形胶质细胞均可产生脑源性EpomRNAoEpo的产生与作用机制1脑缺血机制损伤后Epo的产生机制脑内Epo的产生和脑组织供血供氧情况密切相关，即氧张力可以很大幅度的调节脑源性Epo的生成。具体调节机制如下：当脑部形成缺氧坏境时，Epo与EpoR的比值可大幅度上调，以一种对缺氧正常生理反应的早期介质的角色而发挥相应作用，这是机体生理性自我保护机制的一个重要组成部分。在Epo生成量逐渐增多的过程中，缺血半影区内神经细胞EpoR的表达速率也

7、明显上调，进一步加强了Epo的作用效果。但是，但脑缺血机制收到伤害时，在其局部会生成缺氧反应因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1),HIF-1穿越各膜层进入细胞核并与染色体上的缺氧反应成分(hypoxiaresponseelement,HRE)结合起來，进而包括葡萄糖转运蛋白，糖酵解酶系，血管内皮生长因子(VEGF)以及Ep。等在内的一系列基因的转录。此外，研究还发现Epo的生成过程屮还需要其它因素参与。(1)H202是Epo生成调节过程中的胞内信号分子，即当胞内H2

8、02含量较高时Epo的表达受抑制，反之抑制解除Epo表达增强。推断依据如下：Fandrey等［8］用肝细胞癌HepG2进行体外实验时发现，胞浆内的H202在缺氧环境下或在培养基中加入还原性物质(氯化钻(CoC12)、去铁胺(DSF)、NADPII等)时其含量会明显下降，Epo表达反而明显增多；但当直接加外源性H202于培养基中时，Epo表达则明显减少。(2)细胞内线粒体的影响：Chandel等［9］用肝细胞癌Hep3B体外培养实验进一步证实，曲于缺氧而造成的Epo生成增加过程中需要