促红细胞生成素减轻脑缺血机制损伤研究进展

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1、促红细胞生成素减轻脑缺血机制损伤研究的进展摘要：促红细胞生成素(Erythropoietin,Epo)是一种主要影响红细胞生成的细胞因子，是一种含唾液酸的糖蛋白，主要由肾脏和胎肝合成，是刺激红系祖细胞增殖、分化与成熟的主要细胞因子。Epo分子量为34kD，由165个氨基酸组成。天然的Epo分为两种类型：即碳水化合物含量分别为34%的α型和26%的β型。显然，其划分依据为碳水化合物的含量多少。人类Epo基因位于7号染色体长臂22区，因此这两种类型的Epo在生物学特性、抗原性和功能完全相同。1985年成功克隆出了它的cDNA，并且利用基因重组技术制成重组人促红细胞生成素(r

2、ecombinanthumanerythropoietin,rHuEpo)用于临床贫血治疗。随着Epo及其受体(Eporeceptor,EpoR)在中枢神经系统表达的发现和深入研究，Epo与中枢神经系统的关系受到研究者的高度重视。研究表明，脑缺血机制损伤后，Epo可发挥抑制细胞凋亡，减轻兴奋性氨基酸的毒性反应，减轻应激和炎症反应等保护作用。关键词：促红细胞生成素脑缺血损伤细胞凋亡机制本文就Epo对脑缺血机制损伤的保护作用综述如下。1Epo及EpoR在中枢神经系统的分布1.1正常脑组织内Epo的表达正常脑组织内存在少量的Epo蛋白。Masuda等[1]第一次在体外培养鼠胚

3、胎脑细胞时发现了细胞自身分泌的Epo，并进一步证实这种Epo在糖基化水平上与血清Epo有很大不同（鼠胚胎脑细胞分泌的Epo与血清Epo相比，含有的唾液酸少、分子小、作用强）。Epo及EpoR的mRNA是Juul等[2]在利用PCR逆转录技术培养人类胚胎脊髓细胞时检测到的，证实在脑组织中确实存在Epo和EpoR。Nagai[3]等进一步证实，EpomRNA存在星形胶质细胞，而EpoR存在于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。由此可以证明脑内Epo的主要生成细胞是星形胶质细胞。Bernaudin[4]等利用膜片钳和反转录PCR技术发现除了星形胶质细胞外，神经元也是脑内Epo的

4、来源之一。Juul[5]等利用免疫组织化学技术发现从孕后5周的胚胎到成年，在大脑不同发育阶段的脑组织切片上，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞均存在Epo及EpoR的特异性抗体。以上研究说明正常情况下，大脑组织内存在内源性Epo及其受体，并参与神经系统功能。1.2脑缺血机制损伤后Epo的表达许多研究均发现，脑缺血机制损伤时，Epo及EpoR的表达增加。Nagai[3]等在神经元和星形胶质细胞原代培养的研究中发现，当培养于低氧浓度时，神经元和星形胶质细胞内EpomRNA的聚集超过正常20~100倍，且Epo的生成量同时增加。Shingo[6]等的研究表明，培养中的神经干细胞

5、在缺氧量适度的环境中比在正常氧环境要多产生2～3的倍神经元，并且这种现象与Epo基因表达产物增加密切相关。Bernaudin[7]等还观察了局灶性持续脑缺血小鼠Epo表达的时间和空间分布规律，发现除了神经元，缺血后1天的内皮细胞、3天的小胶质细胞和巨噬细胞、7天的反应性星形胶质细胞均可产生脑源性EpomRNA。2Epo的产生与作用机制2.1脑缺血机制损伤后Epo的产生机制脑内Epo的产生和脑组织供血供氧情况密切相关，即氧张力可以很大幅度的调节脑源性Epo的生成。具体调节机制如下：当脑部形成缺氧坏境时，Epo与EpoR的比值可大幅度上调，以一种对缺氧正常生理反应的早期介质

6、的角色而发挥相应作用，这是机体生理性自我保护机制的一个重要组成部分。在Epo生成量本文来自中国论文发表中心（http://www.lzzc.com/lunwen/jianzhulunwen/2014-09-24/1753.html），了解更多信息请登录中国论文发表中心逐渐增多的过程中，缺血半影区内神经细胞EpoR的表达速率也明显上调，进一步加强了Epo的作用效果。但是，但脑缺血机制收到伤害时，在其局部会生成缺氧反应因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)，HIF-1穿越各膜层进入细胞核并与染色体上的缺氧反应成分(hypoxiaresponse

7、element,HRE)结合起来，进而包括葡萄糖转运蛋白，糖酵解酶系，血管内皮生长因子(VEGF)以及Epo等在内的一系列基因的转录。此外，研究还发现Epo的生成过程中还需要其它因素参与。(1)H2O2是Epo生成调节过程中的胞内信号分子,即当胞内H2O2含量较高时Epo的表达受抑制，反之抑制解除Epo表达增强。推断依据如下：Fandrey等[8]用肝细胞癌HepG2进行体外实验时发现，胞浆内的H2O2在缺氧环境下或在培养基中加入还原性物质（氯化钴(CoCl2)、去铁胺(DSF)、NADPH等）时其含量会明显下降，Epo表达反而明显增多；