促红细胞生成素与脑缺血性损伤

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1、促红细胞生成素与脑缺血性损伤【关键词】促红细胞生成素脑缺血性损伤促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是由肾脏和胚胎肝脏产生的一种能促进红细胞生成的细胞因子,其通过结合细胞表面的特异性受体而发挥作用。以往认为EPO特异而专一地作用于造血细胞，但目前认识到EPO对其它细胞也有作用。功能性EPO受体除存在于造血系统外，还存在于各种非造血系统,包括中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）。EPO作为细胞因子超家族中的一员,在体内和体外均显示出显著的神经保护功能[1]。本文回

2、顾了EPO在脑缺血损伤方面的研究及对脑保护作用的机制。　　1EPO的生物学特性EPO是第一个被发现并应用于临床的造血生长因子。早在1906年,Carnot等发现兔失血后会在外周血中产生一种可作用于造血系统以加速红细胞生成的物质，由此提出存在一种体液因子以反馈方式调节血细胞生成。时隔30多年以后此观点得以证实，这种因子被命名为促红细胞生成素。天然EPO是一种含唾液酸的酸性糖蛋白，分子量为34000，由165个氨基酸组成。人EPO基因位于第7号染色体长臂11～12区，由4个内含子(1562bp)和5个外显子(5

3、82bp)构成。由基因重组技术合成的重组人促红细胞生成素（rhEPO）分子量为3011400，其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。目前已知CNS存在脑源性EPO，其分子量（33kD）较血清EPO（35kD）小，可能因其唾液酸基较小之故，但作用却比血清EPO为强。　　2内源性EPO及EPO受体不断证实CNS存在EPO。正常脑组织EPO及EPO受体均呈低水平表达,缺氧、缺血等病理状态时表达增加,脑脊液EPO浓度明显升高。目前，在人类大脑皮质、海马及恒河猴的许多脑部区域可以检测到EPO受体，主要存

4、在于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、脑毛细血管内皮细胞，且研究表明EPO受体总在EPO出现前表达[2]。Masuda等通过Southern印迹法证实脑中有与肾源性EPO相同的DNA片断,通过免疫化学法证实星形细胞中有EPO产生。动物实验研究发现，在局灶性、持续性脑缺血小鼠和短暂性前脑缺血沙土鼠脑内存在脑源性EPO的表达。EPO和EPO受体的表达受组织氧供的调节，当组织氧供缺乏时,EPO和EPO受体在脑、肾脏和肝脏等的表达均增加，低氧依赖的EPO和EPO受体表达的增加主要是由缺氧诱导因子-1(HIF-1)来

5、调节的[3]。　　3外源性EPO的转运11最新研究表明，EPO可能是一种能被选择性转运的大分子物质。早有研究者利用生物素标记的rhEPO静脉注射于实验动物，5h后可以观察到rhEPO存在于微血管周围并进入脑实质，大量非标记rhEPO的联合注入明显减少了标记的rhEPO数量，符合一种特殊的可饱和转运机制。近来Wang等［4］在大鼠颈总动脉栓塞6h后静脉注射不同剂量的rhEPO,采用ELISA测量大鼠血浆、脑脊液和脑室质的含量,发现高剂量水平的rhEPO在静脉注射30min后,可在大鼠血浆、脑脊液和脑室质中检测

6、到,而低剂量水平的rhEPO则显然更少。上述实验说明EPO可以透过受损伤的血脑屏障，其透过血脑屏障的可能机制为：脑缺血时脑毛细血管内皮细胞表达大量EPO受体，EPO与其结合后再通过胞饮的形式进入脑内。目前，就EPO能否透过血脑屏障仍有不同观点，但大多数研究者认为EPO可以透过血脑屏障。　　4EPO对脑缺血的保护作用研究者通过各种途径探索EPO对脑缺血的保护作用。在动物脑缺血模型的研究中,脑室内注射rhEPO,可使缺血损伤的海马CA1区神经元凋亡明显减少,并明显降低脑梗死范围。大量实验发现，腹腔注射rhEPO

7、可以明显减小大鼠脑梗死的面积，且其有最适合的剂量，而且因给药时间的不同，梗死面积的变化也不同。另最近报道,rhEPO鼻腔给药对大鼠局灶性脑缺血具有保护作用,其有效剂量仅为腹腔注射有效剂量的1/50[5]。11　　5EPO脑保护作用的可能机制　　5.1清除自由基及抗炎症作用　　实验研究发现,EPO能激活神经元内的抗氧化酶，使神经元内部的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶和过氧化氢酶的表达上调，同时抑制自由基的蓄积,保护脑组织免受自由基的损伤。Solaroglu等[6]在鼠脑缺血再灌注模型证明,EPO能明显减轻脑组

8、织被过氧化物损伤的程度。同时，EPO也有抗炎的效果，在大鼠大脑中动脉梗死后，EPO能减轻梗死区域内白细胞和小胶质细胞的聚集，降低由缺血诱导的促炎性细胞因子(IL-6、MCP-1)的表达[7]。　　5.2促进神经元再生作用　　脑缺血后脑内EPO及其受体水平的升高是一种内在的缺血反应,有助于新生神经元的产生和缺损功能的修复。外源性的EPO可促进细胞增殖和分化,使树突增多,神经元再生且功能增强。并且促进神经元祖细胞迁移