高迁移率族蛋白1在阿霉素致大鼠心肌损伤中的变化及瑞舒伐他汀的保护作用-老年心血管专

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1、分类号：R541.6密级：单位代码:10312学号：20122758士学位论文（专业学位）题目：高迁移率族蛋白1在阿霉素致大鼠心肌损伤中的变化及瑞舒伐他汀的保护作用研究生：章海燕指导教师：鲁翔教授学科专业：老年心血管学院名称：南京医科大学第二临床医学院万方数据W!南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担

2、。日期:乃K年站月。"日日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“0）:1、保密口，在年解密后适用本授权书。日期年町月w日日期：年月日万方数据中文摘要英文摘要一、前言二、材料和方法10三、实验结果26四、讨论39五、参考文献45六、小结51综述53参考文献60英文缩

3、略词64攻读学位期间发表文章情况66致谢67万方数据高迁移率族蛋白1在阿弩素致大鼠心肌损伤中的变化及瑞舒伐他汀的保护作用中文摘要背景：慢性心力衰竭(chronicheartfailure,CHF)是各种心脏疾病发展至晚期或终末期的表现，其发病机制除已知的肾素•血管紧张素•醛固酮系统(RAAS)、神经内分泌激素的过度激活之外，炎症因子在慢性心衰发病机制中的作用也受到越来越多的关注和重视。深入探讨慢性心衰的分子调控机制及有效防治对策必将具有重要的理论和实用价值。研究表明，高迁移率族蛋白l(Highmobilitygroupbox1,HMGB1)在众多的心血管疾病如

4、急性冠脉综合征、缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病中发挥着重要的促炎作用。本研究利用阿霉素(Adriamycin,ADR)诱导大鼠慢性心衰模型，着重探讨HMGB1与相关受体——晚期糖基化终末产物受体(Receptorforadvancedglycationendproducts,RAGE)在慢性心衰中的表达情况及其与慢性心衰的关系，同时观察具有多效性作用的瑞舒伐他汀在其中的作用及可能的分子机制。目的：探讨HMGB1-RAGE在阿霉素所致大鼠心力衰竭的表达情况；进一步观察瑞舒伐他汀对该模型大鼠HMGB1及其RAGE受体、血清炎症因子表达的影响。方法：以雄性成年SD大鼠

5、为研究对象，随机将大鼠分为3组：control(正常对照组)、ADR(阿霉素组)、ADR+Rosuvastatin(瑞舒伐他汀组)，釆用阿霉素腹腔注射法诱导慢性心力衰竭模型，各组大鼠在造模12周结束后行心脏超声评估心功能；眼眶采血行生化检测；RT-PCRWWesternblotting研究HMGB1及RAGE的mRNA及蛋白质表达情况；免疫组化观察HMGBKRAGE在心肌内外的表达和分布情况；流式细胞蛋白分析技术(CytometricBeadArray,CBA)测定血清炎症因子浓度。结果：心脏彩超提示，与正常对照组相比，阿霉素组大鼠左室射血分数明显万方数据降低

6、，左室舒张及收缩末期内径增大（p<0.05）,提示造模成功；RT-PCR及WB均提示HMGB1、RAGE在阿霉素组呈高表达状态；免疫组化结果提示，HMGB1、RAGE于胞浆内大量表达，血清AST、CK-MB较正常组明显升高（p<0.05）；促炎因子TNF・a、IFN-y水平明显上升，而抗炎因子IL・4和IL・10的水平明显下降（p<0.05）o与阿霉素相比，瑞舒伐他汀组未明显改善大鼠左室功能，但可以明显降低大鼠血清AST、CK-MB水平及促炎因子TNF-a>IFN-y的表达，提高抗炎因子IL・4和IL・10的水平（p<0.05）；HMGBkRAGE的mRNA及

7、蛋白水平表达较阿霉素组明显下降（p<0.05）o免疫组化显示，与阿霉素组相比，瑞舒伐他汀组HMGB1、RAGE在胞浆外表达明显减少。结论：阿霉素所致慢性心力衰竭大鼠心脏中HMGB1、RAGE表达显著增高,HMGB1可能通过RAGE受体介导加重炎症反应及心肌损伤。瑞舒伐他汀可以降低HMGB1-RAGE在心肌细胞中的表达，抑制炎症应答，从而减轻心肌损伤。关键词：阿霉素；慢性心力衰竭；高迁移率族蛋白1（HMGB1）；晚期糖基化终末产物受体（RAGE）；瑞舒伐他汀万方数据TheExpressionofHigh-MobilityGroupBox1inmyocardial

8、injuryInducedbyAdri