高血压治疗的新策略-惠汝太(2011)

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1、高血压治疗的新策略惠汝太，加拿大临床科学博士北京中国医学科学院阜外医院高血压中心主任2011-06-031/37高血压的反常现象目前常用的降压药有23大类，104种但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，达到10-25%之多（2009年我们在北大荒的调查结果12%）高血压治疗领域存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。2/37降压药领域30年没有大的突破1.医药行业性创新性不足（有客观原因）2.科学界：没有提供足够新的靶点3.医疗界，学术组织NEJM，200

2、9，360:1169-1171目前，主要新药仍然集中在RAA系统；已经上市的ACEI类降压药17种，AT1R拮抗剂7种。NatureReviewCardiology，2010，7：431-4413/37新策略一：继发性高血压比我们想象的多，明确诊断，病因治疗占高血压的10%，基因突变引起的继发性高血压：6个导致嗜铬细胞瘤的基因9个导致盐敏感高血压的致病基因4/37肾血管高血压：动脉硬化、大动脉炎、FMD中层型FMD，串珠样改变，单纯肾动脉扩张即可5/37盐皮质类固醇受体突变：孕酮激活突变的受体(B)11β-HSD-2缺乏（先天性AME，甘草摄入多），皮质醇过多(C)Liddle综合

3、征：ENaC通道β-或γ-亚单位突变，防止与泛素Nedd4结合,不能被胞饮灭活(D)Gordon综合征，WNK相关:(Da)增加远曲小管（DCT）NCCT活性,钠、氯重吸收增加；(Db)抑制肾皮质集合管CCT）ROMK活性，高血钾NCCT,Na-Clco-transporter;PT,proximaltubule;ROMK,renaloutermedullarypotassiumchannel;WNK,serine-threonine丝氨酸-苏氨酸激酶.6/37继发性高血压发病年龄血浆肾素活性醛固酮K＋遗传方式致病基因糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）20－30↓↑↓常染色

4、体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征<30↓↓↓常染色体显性SCNN1B,SCNN1G治疗：阿米洛利氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人↓↓↓常染色体阴性11βHSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变<20或30↓↓↓常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon综合征，家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性低醛固酮<20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压↓↓/-↑常染色体显性WNK1、WNK4噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期↓↓/-↓/-常染色体阴性CYP1

5、1B1CYP17基因突变（9个）引起的继发性高血压7/37先天性肾上腺皮质增生-盐敏感高血压典型的患病率约为10/10万，而非典型的发病率约为典型的10倍，并有种族特异性1、21-羟化酶缺乏症（ZD—OHD），占典型病例的90％—95％，21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21—羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型：（1）单纯男性化型（SV）（2）失盐型（SW）（3）非典型型（NC）2、11β-羟化酶缺陷

6、症（11β-OHD）约占本病的5％—8％，3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）4、17-羟化酶缺乏症（17-OHD）8/37嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质；1.变肾上腺素Meta-E，变去甲肾上腺素Meta-NE，基本上不受药物影响，发作与否均高2.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA淘汰3.定位：超声、MRI、CT、131-碘-间碘苄胍扫描，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET4.激发试验、抑制试验：一般不再进行5.下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。9/37尽管在50多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾

7、上腺素”在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视[EndocrPatho.2003.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2002,970:29-40]。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：阵发性高血压<50%低血压体位性低血压10/37NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±