组织因子人源化单克隆抗体制备的研究

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1、山西省社会发展科技攻关计划项目可行性研究报告组织因子人源化抗体的构建表达及其生物学活性的研究山西省生物研究所2011年7月12日一、项目目标与任务11、项冃提出的背景、意义和必耍性，冃标和任务需求分析12、项冃主耍技术难点和重点2二、现有工作基础和优势21、国内外现有技术、知识产权和技术标准现状及预期分析22、项FI申请单位基本情况及主要参与单位研究基础43、项H负责人背景资料及主要参加人员名单4三、研究内容与考核指标51、研究内容、技术路线和创新点52、主要技术指标63、预期经济、社会、环境效益64、项忖实施可能形成的示范基地、屮试线、生

2、产线及其规模75、人才队伍建设76、其他考核指标7四、经费预算和年度工作进展计划安排71、项目总投资预算及资金筹措方案72、年度工作进展计划安排7五、实施机制81、组织管理措施82、产学研结合模式83、知识产权与成果管理及权益分配8六、项冃风险分析及对策8七、有关附件9一、项目目标与任务1、项目提岀的背景、意义和必耍性，目标和任务需求分析项目提出的背景、意义和必要性组织因子(tissuefactor,TF)为一个跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞屮都不同程度的表达，临床研究发现其与心血管疾病、肿瘤、炎症等有密切关系。通过识别和调控细胞内外信号，参与

3、信号转导影响肿瘤的生长和转移。因此，研究阻断或调节TF活性的途径，特异性地抑制病态组织屮的TF,是探索治疗肿瘤的新思路，也是当前该领域研究的热点。组织因子和肿瘤的生长、转移有着非常密切的关系。以组织因子作为新的靶蛋白，利用组织因子抗体的靶向性和抗原抗体的特异性，抑制TF活性，阻断细胞信号传导途径，从而减弱肿瘤细胞的生长和转移，也是木项1=1研究的冃标。单克隆抗体具有高效、低毒和靶向性强的特点，在恶性肿瘤的治疗中越来越受到人们的关注。且文献报道，组织因子鼠源性单克隆抗体经动物实验证明，对黑色素瘤、肺癌等有较好的疗效，特别是对造血系统肿瘤如白血

4、病、非霍奇金淋巴瘤等疗效更好。但是,鼠源性单克隆抗体的应用于人体作为异种蛋白可引起针对异种蛋口的免疫反应，影响单抗的治疗效杲，在人体内的半寿期也比较短。因此，降低鼠单抗的异源性，将鼠源性单抗进行人源化改造，构建组织因子人源化抗体的研究是十分必要的。我们利用基因工程技术研制成的组织因子人源化抗体作为药物或药物的运载工具，期望在治疗肿瘤方面取得良好的应用前景。特别是当前恶性肿瘤越来越成为威胁人类生命的重大疾病，因此，开发组织因子人源化抗体药物不仅具有巨大的市场潜能和商业潜力，而且具有积极的社会意义。项目目标和任务需求分析项冃Fl标：运用基因垂组

5、技术，完成组织因子人源化抗体表达载体的构建及其在哺乳动物细胞屮表达，筛选获得阳性细胞株并对该抗体进行体内外生物学活性的研究。任务需求分析：据世界卫生组织统计数据显示，预计到2010年和2020年，中国肿瘤新发病例将分别达到268万和349万。统计分析显示2020年的发病和死亡人数将比2002年上升百分之六十。中国卫生部近期公布的数据显示，无论是在城市或农村，恶性肿瘤已超过了心血管疾病，成为屮国居民第一大死因。本项日以肿瘤细胞中大量表达的组织因子为靶蛋白，利用抗体与抗原结合的特异性，构建并表达组织因子人源化的基因工程抗体，通过该抗体专一性地结

6、合肿瘤表面的组织因子，靶向性的遏制肿瘤血管形成，达到抑制肿瘤侵袭和转移的H的。同时，该抗体经抗体人源化技术改造后，消除了人体免疫系统对异源性蛋白的排异反应，更适合临床应用。该项目的实施为临床治疗肿瘤提供科学的理论依据及新治疗方法。目前处于临床前期、临床I期和临床II期研究和开发的各类生物技术药物中，抗体约物的品种数量位居前列。2007年全球生物制药市场销售额己达到828亿美元,其屮抗体药物258亿美元（占整个生物制药的31%）；疫苗约为163亿美元，其他生物治疗药物，包括基因工程药物、核酸药物、细胞治疗、基因治疗等，市场规模合计约400亿美

7、元。因此该项忖制备的组织因子人源化抗体有潜在的市场需求。2、项目主要技术难点和重点技术难点利用基因工程抗体技术，构建哺乳动物细胞分泌表达的组织因子人源化抗体表达载体。技术重点①构建组织因子人源化抗体表达载体②实现表达载体在哺乳动物细胞中稳运表达并筛选抗体表达量较高的阳性细胞株③建立可行的检测抗体牛物活性的方法。二、现有工作基础和优势1、国内外现有技术、知识产权和技术标准现状及预期分析现有技术分析随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需耍对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用

8、不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术垂新制备各种形式的重组抗体，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗